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开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字） 一、研究背景 1、课题目的 急性脑梗死又称急性缺血性脑卒中，指局部脑组织因血液循环障碍，缺血、缺氧而发生的软化坏死，是一种发病率高、致残率高、病死率高的最常见的卒中类型。超早期静脉溶栓治疗和溶栓后的抗血小板治疗是恢复血流、预防脑梗死再发的重要措施。本研究旨在通过查阅相关指南和文献，探讨急性脑梗死患者的药学监护要点，制定急性脑梗死患者溶栓及抗血小板治疗的个体化药学监护模式。提高药物治疗安全性、有效性，从而达到以下目的： 1.1建立急性脑梗死溶栓及抗血小板治疗患者的医嘱审核及干预流程，明确急性脑梗死患者治疗过程的药学监护要点及患者用药教育内容。 1.2为急性脑梗患者制定溶栓治疗的个体化药学监护。参照脑梗死相关指南和文献，急性脑梗死患者超早期静脉溶栓治疗是恢复脑血流最重要的措施，也是唯一公认的挽救缺血脑组织积极有效的治疗方式。通过本课题研究，探讨急性脑梗死患者溶栓治疗的药学监护要点，为患者制定溶栓的个体化药学监护，提高临床合理用药的水平。 1.3为急性脑梗患者制定溶栓治疗后抗血小板个体化治疗药学监护。参照脑梗死相关指南和文献，溶栓治疗的急性脑梗死患者应尽早进行抗血小板治疗，但抗血小板治疗存在个体差异性。通过本课题研究，探讨急性脑梗患者溶栓后的抗血小板个体化治疗方案在脑梗死患者中二级预防的效果，制定个体化药学监护以提高药物治疗的安全性和有效性。 1.4 在关注治疗的过程当中讨论药学监护的要点，明确临床药师在急性脑梗患者治疗中的作用，为今后临床药师在急性脑梗死患者进行药学服务提供参考建议。 2.研究内容及手段 2. 1 通过查阅相关指南和文献，明确目前急性脑梗死患者超早期溶栓治疗和溶栓后抗血小板个体化治疗的最新进展。综合相应指南和文献，以最新研究进展为依据认识急性脑梗死的溶栓及抗血小板药物治疗。 2.2 通过对急性脑梗死患者的溶栓和个体化抗血小板治疗进行分析讨论，得出治疗过程中的药学监护要点，探讨如何建立急性脑梗死患者个体化的药学模式并明确临床药师在治疗中的作用，提高临床药物治疗的质量和水平。 2.3 综合前期的指南文献阅读、药物治疗和药学监护要点讨论，以临床实践为基础，选取一例临床典型的急性脑梗死溶栓后出血的患者，对其药物治疗过程进行追踪和分析，建立个体化的药学监护模式。 3.主要成果形式 该研究成果以论文为主要呈现形式，并附以急性脑梗死患者溶栓及抗血小板个体化治疗药学监护手册。 4.课题工作进度 2019.01-2019.02 确定课题方向及内容，查找并阅读相关指南文献 2019.02-2019.03 完成必要指南文献内容的综述及开题报告 2019.03-2019.05 阅读指南文献，搜集临床典型病例，完成论文指定课题 2019.05 论文修改与完善 5.文献综述 见附件。 二、主要参考文献 1. 贾建平,陆生第.神经病学.第7版[M].人民卫生出版社,2013.03:175-186. 2. 中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志,2018年9月第51卷第9期. 3. 王伊龙.临床应用重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中专家共识[J].中华内科杂志,2006(07):613-614. 4. 钟文山,罗崇彬.1例超高龄急性脑梗死患者静脉溶栓治疗药学监护分析[J].中国药业,2016,25(20):84-86. 5. 杨春琳,金建波.静脉溶栓治疗急性脑梗死的用药分析和药学监护[J].实用药物与临床,2014,17(10):1314-1316. 6. 汝玲.临床药师参与1例急性脑梗死患者的药学监护[J].医药导报,2013,32(06):807-809. 7. 石晓萍,潘雯,吕迁洲.临床药师参与1例脑梗死住院患者治疗的药学监护[J].中国临床药学杂志,2016,25(06):380-383. 8. 常红,许亚红,陈琳.缺血性脑卒中患者阿替普酶静脉溶栓出血并发症的研究进展[J].中华护理杂志,2015,50(04):459-462. 9. 黄海燕,张丽华,沈碧玉,何燕.重组组织型纤溶酶原激活物静脉溶栓治疗脑梗死的早期转归及护理对策[J].护士进修杂志,2013,28(17):1544-1546. 10. 中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014[J].中华神经科杂志,2015年4月第48卷第4期. 11. 2014抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议[J].临床荟萃,2015,30(04):366. 12. 王燕慧,张灏,金永新.抗血小板治疗中血小板聚集功能检测的现状[J].国际检验医学杂志,2011,32(17):1976-1978. 13. 刘玥,侯辰,唐鹏,陈丽,张欣,种莉,刘鹏,李锐,赵性泉,李晓青.个体化抗血小板治疗对缺血性卒中二级预防的效果研究[J].中国卒中杂志,2016,11(06):455-461. 14. 李雪艳,李海妹,裘雪艳,赵沙沙,刘万根,刘金峰.抗血小板药物抵抗的个体化治疗在预防缺血性脑卒中再发作中的应用研究[J].智慧健康,2018,4(04):167-168. 15. 于建华,王运良.抗血小板药物抵抗与复发性缺血性脑卒中[J].中国实用神经疾病杂志,2017,20(16):113-116. 16. 李雪艳,李海妹,裘雪艳,赵沙沙,刘万根,刘金峰.抗血小板药物个体化治疗对缺血性脑卒中患者影响[J].创伤与急危重病医学,2018,6(02):112-113. 17. 王婧,袁晋青.血小板功能检测指导下个体化抗血小板治疗的研究进展[J].中华临床医师杂志(电子版),2013,7(12):5507-5509. 18. Hamm CW，Bassand JP，Agewall S， et al． ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes( ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology ( ESC) ． Eur Heart J， 2011，32: 2999-3054． 19. 钟诗龙,韩雅玲,陈纪言,袁晋青,孙艺红,王效增,李毅.氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南解读[J].中国实用内科杂志,2015,35(01):38-41.
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附件.
急性脑梗死患者溶栓和抗小血板治疗的药学监护综述
摘要：急性脑梗死(急性缺血性脑卒中)是一种发病率高、致残率高、病死率高的最常见的内科疾病。对于急性脑梗死患者超早期溶栓治疗是有效恢复血流、减少脑梗死面积的重要手段。研究显示，抗血小板治疗是显著降低脑梗死患者卒中复发风险的二级预防措施之一，但抗血小板药物在临床使用中具有个体差异性。本文通过检索急性脑梗死患者溶栓、抗血小板治疗有关的指南和研究文献，讨论分析药学监护要点及探索建立急性脑梗死患者个体化药学监护模式，旨在提高药物治疗质量的同时为临床药师在药学服务中提供参考建议。
关键词：急性脑梗死；静脉溶栓；抗血小板治疗；个体化药学监护
Review of pharmaceutical care for thrombolysis and antiplatelet therapy in patients with acute cerebral infarction
Tang Tingli
（Clinical Pharmacy Major ,Basic Medicine and Clinical Pharmacy,Chinese Pharmaceutical University）
Abstract: Acute cerebral infarction (ACI) is one of the most common medical diseases with high morbidity, high disability rate and high mortality. Ultra-early thrombolytic therapy for patients with acute cerebral infarction can effectively restore blood flow and reduce cerebral infarction area. Studies have shown that antiplatelet therapy is one of the secondary preventive measures to significantly reduce the risk of stroke recurrence in patients with cerebral infarction, but antiplatelet drugs have individual differences in clinical use. In order to improve the quality of drug therapy and to improve the quality of drug treatment, this paper searched the guidelines and research literature about thrombolysis and antiplatelet therapy in patients with acute cerebral infarction, discussed and analyzed the main points of pharmaceutical care and explored the establishment of individualized pharmaceutical care model for patients with cerebral infarction. At the same time, it provides references and suggestions for clinical pharmacists in pharmaceutical care.
Keyword: Acute cerebral infarction; Intravenous thrombolysis; Antiplatelet therapy; Individualized Pharmaceutical care.
急性脑梗死(急性缺血性脑卒中)是指局部脑组织因血液循环障碍，缺血、缺氧而发生的软化坏死，是一种发病率高、致残率高、病死率高的最常见的卒中类型，占我国脑卒中的69．6％～70．8％[1]。超早期的溶栓治疗及抗血小板治疗有利于恢复脑灌注、减少不良预后及减少复发风险。通过探讨建立急性脑梗死治疗过程中的药学监护模式，发挥临床药师在临床药物治疗中的作用，有利于保障患者的用药安全性和有效性，保护患者用药安全及减少药物不良反应的发生率。
1.急性脑梗死患者超早期溶栓治疗药学监护
对于急性脑梗死患者，超早期进行静脉溶栓治疗是恢复脑血流最重要的措施，也是目前唯一公认的挽救脑组织缺血半暗带积极有效的治疗方式。根据2018年中国急性缺血性脑卒中诊治指南[2]及2006年临床应用重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中专家共识[3]：急性脑梗死的特异性治疗包括改善脑血循环(静脉溶栓、血管内治疗、抗血小板、抗凝、降纤、扩容等方法)、他汀及神经保护等。其中静脉溶栓是目前最主要恢复血流的措施，药物包括重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)、尿激酶和替奈普酶。根据付睿[4]、薛玉峰[5]等研究报道，rt-PA 是近年来新开发的一种血栓溶解药，能选择性激活纤溶酶原，发挥强大的血栓溶解作用，促进血流恢复，恢复神经功能，在临床急性脑梗死静脉溶栓的急救中得到广泛应用。并且rt-PA静脉溶栓的有效性和安全性已被国外的大型临床试验证实[6]。虽然rt-PA在临床中的使用越来越广泛，但规范化的溶栓过程才能保证药物治疗的安全性和有效性。魁学梅,张华等[7]、石晓萍,潘雯等[8]、汝玲[9]、杨春琳[10]、钟文山,罗崇彬等[11]、常红[12]、黄海燕,张丽华等[13] 等人进行了超早期溶栓治疗的药学监护探讨，经过分析讨论，将急性脑梗死患者溶栓治疗过程的药学监护要点总结归纳如下：
1.1 溶栓治疗方案评估
1.1.1 溶栓治疗时间窗、适应症和禁忌症的评估：急性脑梗死早期快速、有效的治疗策略为溶栓治疗。早期溶栓治疗能使闭塞血管即刻再通，迅速恢复血流，尽可能缩小梗死面积，挽救缺血半暗带区的脑组织。如果能在发病后 3～4.5h 内及时接受 rt-PA 静脉溶栓治疗,将大大降低脑梗死患者的致残率[14]。临床药师应协助医师对急性脑梗死患者进行时间窗、适应症及禁忌症的评估，评估患者是否具有溶栓指征。
1.1.2 溶栓前危险因素控制及处理：急性脑梗死患者血压、血糖是影响rt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素。临床药师应协助医师评估具有溶栓指征患者溶栓前的危险因素及控制处理。
（1）血压：约70％缺血性卒中患者急性期血压升高,对于急性脑梗患者应当合理控制血压水平，血压过高脑出血风险增高，然而血压过低也会导致溶栓后的脑部低灌注。指南建议急性脑梗死患者血压维持在180/105mmHg以下。对于缺血性脑卒中后24 h内血压持续升高至收缩压ge;200 mmHg或舒张压ge;110 mmHg，或伴有严重心功能不全、主动脉夹层、高血压脑病的患者，可予降压治疗，并严密观察血压变化。可选用拉贝洛尔、尼卡地平等静脉药物，建议使用微量输液泵给予降血压药，避免使用引起血压急剧下降的药物[15]。
（2）血糖：对早期卒中治疗的联合分析发现,血糖每增加0.5mmol/L则良好预后(改Rankin量表评分为0～1分)的优势比减少0.98、不良预后(改良Rankin量表评分为5～6 分)的优势比增加1.04(1级证据)。开放性研究也揭示溶栓治疗患者的入院血糖与预后的类似关系。因此,积极控制血糖与静脉溶栓的疗效密切相关[2]。血糖超过10mmol/L时可给予胰岛素治疗。应加强血糖监测，可将高血糖患者血糖控制在7．8～10mmol/L。血糖低于3.3mmol/L时，可给予10％～20％葡萄糖口服或注射治疗。目标是达到正常血糖[15]。
1.2 溶栓治疗过程药学监护
1.2.1 溶栓治疗药物选择及药物剂量：溶栓药物包括重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)、尿激酶和替奈普酶。循证医学证据表明，rt-PA是目前被证实的治疗超早期急性脑梗死最有效的药物，符合适应症的急性脑梗死患者应在起病3～4.5h内静脉运用。根据患者的体重计算患者所需要rt-PA的总剂量，一般按 0.9mg/kg计算，最大剂量为90mg，首次给药为总量的10%加 10ml生理盐水静脉推入，剩余量加50ml生理盐水静脉泵入，时间为 60min[2]。临床药师应与护理人员进行沟通，严格按照rt-PA的用法用量进行溶栓治疗，严格控制给药速度。
1.2.2 溶栓治疗当中注意事项：静脉推注rt-PA最常见的并发症是出血，过敏反应很少见但也应当关注。根据邱长宜,何芳等[16]研究，监护要点：①静脉推注和滴注rt-PA时,密切观察患者的意识、瞳孔、肢体活动、感觉功能和语言的变化,特别是意识和肢体运动,每15分钟观察记录1次,并进行NIHSS动态评分。 ②用药6 h内出现进行性意识障碍和肢体瘫痪加重、失语,提示有溶栓再闭塞的可能,应报告医生和药师,调整治疗方案,及时救治。③叮嘱护理人员在静脉推注过程中应密切注意有无颅内出血等并发症，监测血压变化，注意有无恶心、呕吐，一旦患者血象、凝血功能指标出现异常，立即停药，并立即告知医师、药师，进行恰当的处理，评估继续溶栓的风险。④遵医嘱每6小时复查血常规及凝血全套,24 h后复查CT ,无出血倾向时,给予口服拜阿司匹林300 mg/d ,10d后改为100mg/d ,长期服用。但要定期监测血常规、血小板和出凝血时间,警惕出血性并发症的发生。
1.2.3 溶栓治疗前后患者功能监测关注点：rt-PA溶栓前后应当动态关注患者的颅内CT、凝血功能、肝肾功能、血常规、血压、生化全套及血小板功能监测等结果。并根据检查结果对治疗方案进行调整及药物不良反应的处理。
2.急性脑梗死患者个体化抗血小板治疗药学监护
最新数据显示我国缺血性脑卒中年复发率高达17．7％。首发卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）者中有 3%～4% 在一年内复发，复发性卒中的死亡率与心、脑血管并发症发生率相比于首发卒中均显著增高[17]。在脑卒中复发的二级预防中，抗血小板药物具有重要意义，以阿司匹林、氯吡格雷为基础的抗血小板治疗, 能显著降低心血管不良事件发生的风险。然而, 不同的个体对于抗血小板药物的反应性不同。Gum PA[18]等多项研究表明患者对抗血小板药物的反应存在个体差异，存在抗血板药物抵抗作用，主要为 阿 司 匹 林 抵 抗（AR）(5%～45%)和氯吡格雷抵抗（CR）(4%～30%)，低反应的患者发生血栓事件的风险更高。由于抗血小板药物具有个体差异性，为了提高急性脑梗死患者治疗过程的药物安全和有效性，必须为患者制定个体化抗血小板治疗的药学监护。
2.1 急性脑梗死患者溶栓后抗血小板治疗
根据rt-PA说明书，由于rt-PA不稳定、半衰期极短（仅5min），需大剂量（50～100mg）连续滴注，冠脉溶栓后再闭塞率（为12%）较尿激酶（8%）高。根据2014中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南[19]及2018中国急性缺血性脑卒中诊治指南[2]推荐：①对非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，建议给予口服抗血小板药物而非抗凝药物预防脑卒中复发及其他心血管事件的发生；②阿司匹林(50～325mg/d)或氯吡格雷(75mg/d)单药治疗均可以作为首选抗血小板药物(I级推荐，A级证据)。阿司匹林单药抗血小板治疗的最佳剂量为75～150mg/d。阿司匹林(25 mg) 缓释型双嘧达莫(20rag)2次/d或西洛他唑(100rag)2次/d，均可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗药物(Ⅱ级推荐，B级证据)；③发病在24 h内，具有脑卒中高复发风险(ABCD2评分tgt;4分)的急性非心源性TIA或轻型缺血性脑卒中患者(NIHSS评分le;3分)，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21 d(I级推荐，A级证据)，但应严密观察出血风险。此后可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药(I级推荐，A级证据)。
2.2 抗血小板药物抵抗
抗血小板治疗是预防缺血性脑卒中复发的主要二级预防方案。然而约1/3的卒中患者复发于抗血小板治疗期间，抗血小板药物抵抗是治疗期间卒中再发的主要原因[19]。抗血小板药物抵抗一方面是指通过血小板功能检测发现其不能抑制血小板聚集，即生物化学抵抗；另一方面是指摄入治疗量的抗血小板药物后仍有心血管事件的发生，即临床治疗失败或临床抵抗。李新刚,凌曦等[20]研究表明，抗血小板药物抵抗主要是指阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗。
2.2.1 阿司匹林抵抗
根据易兴阳[21]、张海峰[22]、魏述建[23]等研究报道，阿司匹林抵抗的原因包括：(1)与基因多态性存在一定联系；(2)血小板的环氧酶-2途径产生的血栓烷-A2可能是其产生机制之一；(3)患者依从性较差、与非甾体类抗炎药物等合用时存在药物相互作用等，均会对阿司匹林抵抗产生影响。
2.2.2 氯吡格雷抵抗
根据张晶[24]、苟学蕊，李忠东等[25]、李龙伟，马礼坤等[26]等研究报道氯吡格雷抵抗的原因包括：(1)外部因素，包括剂量不足、生物利用度低、患者依从性较差、药物之间存在相互作用等；(2)内部因素，包括血小板激活途径变异、胰岛素抵抗、血小板高反应性、基因多态性等。
2.3 药学监护要点-个体化抗血小板治疗方案
2.3.1 血小板功能测定方法
根据王婧,袁晋青等[27]、丁鹏,刘惠亮等[28]、匡小虎,张抒扬等[29]研究进展，目前血小板功能测定方法主要有：①光学比浊度集合法(light transmittance aggregometry，LTA)；②VerifyNow仪；③血栓弹力图( thrombelastography，TEG)；④血管舒张刺激磷蛋白( vasodilator-stimulated phosphoprotein，VASP)磷酸化法；⑤全血电阻抗法（Multiple electrode aggregometry，MEA）测定；⑥CYP2C19基因型测定法（CYP2C19*2/*3*17基因位点测定）。
根据2014抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议[30]上述血小板功能测定方法，目前我国临床常用的主要有光学比浊度集合法（LTA）、血栓弹力图（TEG）和CYP2C19基因型测定法，其它方法在我国普及度不高。按照上述共识：①已接受双联抗血小板台疗的患者，不推荐阿司匹林治疗反应检测。在与P2Y12抑制剂合用时，即使血小板功能检测结果提示阿司匹林治疗反应不佳，也不推荐增加阿司匹林剂量（超过100mg/d）；②P2Y12抑制剂治疗反应监测推荐应用VerifyNow或血小板血管扩张剂刺激磷蛋白(VASP)检测，无条件时可采用LTA方法，但需注意操作标准化；③P2Y12抑制剂治疗反应监测对接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的急性冠状动脉综合征(ACS)患者意义较大，但不推荐常规使用，其适用人群为血栓高危患者：如接受氯吡格雷治疗时发生了支架血栓；临床和手术结果提示血栓风险明显增高（如肥胖、糖尿病、肾功能不全、术中出现夹层、无复流等）；左主干病变、单支开放血管、多支血管病变、桥血管病变及弥漫病变需多枚支架重叠等高危病变PCI术后；④未行PCI且经药物治疗病情已稳定的ACS患者或稳定性心绞痛行非复杂PCI者，不推荐常规血小板高反应性(HPR)筛查；⑤不推荐常规CYP2C19基因型检测。PCI术后血栓高危、且计划调整P2Y12抑制剂治疗方案的患者，推荐行血小板功能检测，建议同时行CYP2C19基因型检测，并根据检测结果调整抗血小板治疗方案；⑥对于ACS接受PCI的患者，氯吡格雷和新型P2Y12抑制剂（如替格瑞洛等）均为一线用药，在实际选择时应充分权衡血栓和出血风险。血栓风险较高且常规剂量氯吡格雷治疗呈低反应者，建议首选新型P2Y12抑制剂；如因其他原因不能接受新型P2Y12抑制剂治疗者，可根据血小板功能、CYP2C19基因型和临床特点增加氯吡格雷剂量；出血风险较高者，建议首选氯吡格雷；⑦稳定性心绞痛接受非复杂PCI的患者，推荐首选氯吡格雷。
2.3.2 根据血小板功能测定结果调整治疗方案
目前对于血小板药物抵抗的患者，主要的处理方式有以下四种[30]：①尽量避免药物之间相互作用：停用与其拮抗的药物，例如，质子泵抑制剂、钙离子通道阻滞剂、他汀类药物等；②增加剂量：加大抗血小板抵抗药物的服用剂量，但应注意出血风险的增加；③代替治疗：更换为其他抗血小板药物如西洛他唑、双嘧达莫等；④强化治疗：三联治疗加用西洛他唑等其他抗血小板药物。目前国内对于抗血小板药物抵抗的情况，没有明确的指南或共识指出应当如何处理，应当在充分评估危险因素分层及权衡血栓和出血风险的前提下处理血小板药物抵抗的情况。
2.3.3 患者出院教育
临床药师出院时患教内容：①告知患者坚持服用抗血小板药物的重要性，按时定量服用抗血小板药物，不可擅自停药，以免再次发生心脑血管等相关疾病；②向患者发放用药教育材料，嘱咐病人需要遵医嘱长期服用除了抗血小板聚集药以外的降压药、调脂稳定斑块治疗等药物，不宜随意停药及增减药量，提高院外治疗的依从性和有效性；③服药期间如有牙、鼻等出血或皮肤黏膜瘀血点应及时就诊；每周监测血压多于3次；④告知患者定期门诊复查抗血小板药物使用效果。
- 总结
超早期溶栓治疗和后续抗血小板治疗对于急性脑梗死患者来说，是恢复血流、减少脑梗死面积、预防脑梗死复发的重要措施。整个治疗过程，需要医-药-护-患共同协作，为患者制定个体化的治疗方案，增加药物治疗的安全性和有效性。临床药师在整个治疗过程中应注重沟通患者和医护人员，为患者制定个体化的溶栓和抗血小板药学监护模式，保障患者用药安全，提高临床治疗合理性。
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