文献综述
现状及发展趋势：血管紧张素是一类具有极强的缩血管和刺激肾上腺皮质分泌醛固酮等作用的肽类物质，参与血压及体液的调节，其中血管紧张素Ⅱ作为肾素血管紧张素系统中最重要的介质,对调节心血管系统的血流动力学和结构至关重要。AT1受体被血管紧张素II激活可产生血管收缩，醛固酮合成和分泌，增加血管升压素分泌，心肌肥厚，外周去甲肾上腺素活动度升高，血管平滑肌细胞增生等作用。经研究证明，AT1R的下游是两条信号通路：一条通路是G蛋白偶联受体信号途径，另一通路则是beta;-arrestin细胞信号通路。NF-kB信号通路是指哺乳动物的转录因子NF-kB家族，由P50,P52，REL，REL-A和REL-B组成，可以通过多种途径抑制细胞凋亡,与IAPs家族、Bcl-2家族、TRAF家族、JNK、FLIP、A20、Gadd45beta;、MnSOD等有很大关系，但其具体机制尚未完全清楚。通过抑制NF-kB信号转导途径的激活,促进细胞凋亡,可能成为治疗免疫、炎症、肿瘤等疾病的新途径。本文通过探究几种典型偏爱性多肽类配体对AT1R的激活作用，有助于进一步阐明它们在NF-kB信号通路中分别有哪些作用及其偏爱性的临床研究价值。
1.血管紧张素Ⅱ
血管紧张素是一类具有强烈收缩血管及刺激肾上腺皮质分泌醛固酮等作用的肽类物质，对心血管系统的正常发育，心血管功能稳态、血压、电解质、体液平衡的维持均有重要作用[1]。血管紧张素可分为血管紧张素Ⅰ-Ⅶ[11]，目前对血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ研究较多，本文主要对血管紧张素Ⅱ的调控作用进行研究。在血浆和组织中，尤其是肺循环血管内皮表面存在血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE），AngⅠ在ACE作用下，C-末端水解失去两个氨基酸残基，产生一个八肽，即为血管紧张素Ⅱ[5]。血管紧张素Ⅱ能使全身小动脉收缩升高血压，也可促使肾上腺皮质分泌醛固酮，醛固酮作用于肾小管，起到保钠、保水、排钾作用，引起血量增多。血管紧张素受体（Angiotensin Receptors）是一种G蛋白偶联受体，以血管紧张素作为配体，是肾素-血管紧张素系统的重要组成部分。主要包括1型受体（angiotensin type 1 receptor, AT1 receptor）和2型受体（angiotensin type 2 receptor, AT2 receptor），其中AT1受体是目前研究相对清楚的受体类型。AT1受体被AngⅡ激活后，通过偶联的Gq/11和Gi/o激活磷脂酶C（phospholipase C, PLC）并升高胞浆Ca离子浓度，进而激活一系列细胞反应，如：蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）。激活的受体亦能抑制腺苷酸环化酶（adenylate cyclase）或激活一些酪氨酸激酶（tyrosine kinase）。AT1受体激活可使血管收缩，合成分泌醛固酮与血管升压素分泌，调节交感神经活动度与心脏收缩能力。AngⅡ通过自分泌或旁分泌的形式，可与炎症免疫细胞的AT1R相互作用，通过刺激几类主要免疫细胞如单核细胞趋化移行、树突状细胞分化成熟、T淋巴细胞增殖的途径，同时增强Th1与Th17免疫功能，达到参与炎症免疫反应的效果[2]。由此可见对AngⅡ及其受体AT1R的相互作用在炎症反应、心血管疾病的防治有一定临床研究价值。
2.AT1R的G蛋白信号通路与beta;-arrestin信号通路
AT1R的下游是两条信号通路：一条通路是G蛋白偶联受体信号途径，另一通路则是beta;-arrestin细胞信号通路[4]。G蛋白偶联受体（GPCR）是人类基因组中最大的膜蛋白家族，约包含800～1000个成员，在视觉、嗅觉、味觉及神经传递等人体各项生理代谢活动过程中发挥重要的作用，因此成为药物研究与开发的热点靶标[8]。研究认为，beta;-arrestin可作为接头蛋白，与下游信号分子形成复合物，以非G蛋白方式激活下游信号分子，即beta;-arrestin依赖的信号通路。beta;-arrestin依赖性信号通路不同于G蛋白依赖性信号通路，它依赖于GPCR和beta;-arrestins相互作用的亲和力， 该亲和力又依赖于由GPCR激酶（GRKs）引起的GPCR磷酸化的程度。AT1R，B类GPCR有多个磷酸化位点，和beta;-arrestin1/2都有高的亲和力，在浆膜和胞内体膜持续较长时间。这两条信号通路的下游信号均有细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）参与，但ERK的去向不同，即G蛋白信号下游ERK转入细胞核内，beta;-arrestin下游ERK则留在胞质中。两者所引起的生物学效应也不同，如G蛋白依赖性ERK信号促进心肌细胞肥大，而beta;- arrestin依赖性ERK信号促进心肌细胞增生。且beta;-arrestin1和beta;- arrestin2对AT1R活化的ERK信号存在明显差异，beta;-arrestin1以负调控的方式对抗beta;-arrestin2对ERK的活化。研究表明在血管紧张素系统里，beta;-arrestin siRNA刺激可增强由beta;-arrestin2依赖性机制引起的ERK活性，表明在生理水平，beta;-arrestin可能作为抑制剂引起beta;-arrestin2依赖性ERK活化的减弱。
3.AT1R偏爱性多肽类配体
配体刺激G蛋白和（或）beta;-arrestin信号的差异，最终决定了GPCR的配体特异性细胞生物学效应。能激活beta;-arrestin信号的配体称为beta;-arrestin偏爱性配体，能激活Gq信号的配体称为Gq偏爱性配体[17]。AngⅡ含8个氨基酸，是无偏爱性全覆盖的双通路激活剂。经研究发现几种典型偏爱性多肽类配体： TRV120055，TRV120056，SII，TRV120026和TRV120027，但其机制尚未明确。根据研究得知SII-AngⅡ是AngⅡ的修饰多肽，使AngⅡ第4位酪氨酸及第8位苯丙氨酸均变为异亮氨酸，SII-AngⅡ是AT1R的beta;-arrestin偏爱性配体，它可在缺乏G蛋白激动剂的情况下引发beta;-arrestin的信号，如激活ERK。体外实验也发现，SII-AngⅡ作用于G蛋白位点突变的AT1R也能引发beta;-arrestin的募集和信号转导，而用RNA干扰技术沉默beta;-arrestin2基因会消除SII-AngⅡ介导的beta;-arrestin信号，这些研究结果证实SII-AngⅡ引发的beta;-arrestin信号不依赖于G蛋白。通过探究这些多肽类配体对AT1R的激活作用，有助于进一步阐明它们在NF-kB信号通路中分别有哪些作用。
