开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究问题
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除酒精和其他明确的损肝因素以外所致的肝细胞内脂肪过度沉积等一系列肝脏组织学的异常，其包括单纯性脂肪变性或非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。单纯性肝脂肪变性没有或者极少伴随炎症反应，但NASH的则会伴随脂肪变性、炎症、以干细胞膨胀为代表的细胞损伤，以及一定程度的肝脏纤维化。后者是由前者在不明确的因素驱动而来的。因此我们计划探究并确定促进这种转变的关键因素。
二、研究背景和意义
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）正在成为全球流行病，影响全球约25％的成年人口[1-3]。NAFLD包括一系列肝脏疾病，从单纯性肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化甚至癌症[2-4]。其中单纯性肝脂肪变性通常不伴随有肝细胞损伤或细胞死亡并且没有或者极少伴有炎症反应，但是在肠或脂肪组织代谢物的刺激下，可以进展为NASH。而NASH则具有脂肪变性、炎症、肝细胞损伤、以及一定程度的肝脏纤维化等特征。而且这个过程会观察到以细胞膨胀为代表的明显的肝细胞损伤[2,4,5]。
NASH是一种动态状态，其具有三种发展趋势：退化为单纯性肝脂肪变性、以相对恒定的活动水平波动、发展为进行性肝纤维化并最终导致致命的肝硬化[2,3]。到目前为止，由单纯性肝脂肪变性向NASH转变的机制尚不清楚[2]。此外，由于NASH有恢复为单纯性肝脂肪变性甚至完全回到健康状态的可能性，所以尽可能早的将NASH与其他脂肪肝疾病区分出来是十分重要的[2]。总之，目前非常有必要对NASH与单纯性肝脂肪变性的差异进行全面的研究，同时也需要弄清楚单纯性肝脂肪变性发展为NASH的机制。
NASH经常由单纯性肝脂肪变性发展而来的，但其进展与脂肪变性的严重程度并没有正相关，这表明可能是甘油三酯（TG）的代谢产物而不是TG本身在加剧这个过程[6,7]。此外，游离脂肪酸（FFAs）以及其各种不同链长、不同代谢程度、不同不饱和度和不同双键顺反构型的代谢物分别展现出了在脂毒性肝细胞损伤和NASH发病机制的方面不同作用[6-8]。因此研究单纯性肝脂肪变性和NASH中这些代谢产物的变化以及使用脂质组分析鉴定NASH发病中新的关键脂毒性中间体很重要。
越来越多的动物实验研究和临床观察性研究[9-11]都表明肠道微生物组在NAFLD发病机制中起到了重要的作用。肠道菌群稳态的失调可以导致肠粘膜屏障的破坏和肠道通透性的增加，从而促使肠道菌群及其代谢产物转移至肝脏，最终增加肝脏损伤的几率[9,12]。由于很难区分单纯性肝脂肪变性和NASH，所以与这两种疾病状态相关的肠道菌群特征仍然缺乏[13]。阐明这两者肠道微生物群的组成差异，并确定促进从单纯性肝脂肪变性向NASH过渡的细菌是至关重要的，因为这可能为从单纯性肝脂肪变性中诊断出NASH提供生物标志物，并且为NASH的治疗提供了新的方法和角度，即通过恢复肠道菌群的生态平衡来治疗NASH。
在这次实验中，我们将整合肝脏脂质组，肝脏转录组，血浆脂质组和肠道微生物组来分析单纯性肝脂肪变性和NASH之间的差异，以发现区分这两种不同非酒精性脂肪性肝病的分子证据和生物标志物并最终确定发生转变的关键因素。
三、研究方法和手段
1. 在与肥胖相关的单纯性肝脂肪变性小鼠和NASH小鼠中分别进行脂质组，转录组和肠道微生物组的综合多组学分析。
