开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
醋酸妊娠双烯醇酮的化学名称为3beta;-羟基-孕甾-5(6)，16（17）双烯-20-酮醋酸酯，分子式为C23H32O3, 是合成甾体激素类药物的重要中间体，被广泛的应用于肾上腺类激素药物、糖皮质激素类药物、蛋白同化激素类药物、甾体抗炎药和性激素类药物等的合成中[1]。在双烯结构的基础上经过简单的结构改造，就能得到具有不同结构的甾体药物。这些在双烯结构的基础上衍生而来的药物往往具有显著的临床效果和广泛的临床用途。如图1-1所示，目前以双烯为原料，并进入临床的甾体激素药物主要有：以醋酸氢化可的松、氢化可的松、泼尼松龙及醋酸地塞米松等为代表的肾上腺皮质激素类药物和以睾丸素、黄体酮和炔雌醇等为代表的性激素类药物。这些传统的甾体激素类药物在疾病的治疗与预防中发挥了良好的作用，被广泛地应用于临床。
图1-1
随着甾体激素类药物被广泛应用于临床和对该类结构药物的作用机制和构效关系研究的深入，以及甾体激素类药物的生物活性测定方法的建立，进一步促进了甾体药物的发展。越来越多的研发人员在醋酸妊娠双烯醇酮结构的基础上进行改造，试图得到多种针对乳腺癌和宫颈癌的靶向药物。Motyan G和Banday A H等人[2]基于２-吡唑啉衍生物是一类重要的五元氮杂环化合物，具有消炎、抗菌、抗病毒和杀虫等药理作用，故尝试以醋酸妊娠双烯醇酮为起始原料在其D环骈上吡唑啉环，合成一系列的2-吡唑啉甾体化合物，并考察其对人类的四种乳腺癌细胞（MCF7 、T47D 、MAD-MB-231 、MAD-MB-361)和三种子宫颈癌细胞（HeLa、C33A 、siHA)的生长抑制作用。虽然所得化合物的生物活性略低于对照组Cisplatin，但是可以将其作为先导化合物，为后续的结构改造提供可能。而且，一直以来，妊娠双烯醇酮在甾体激素类药物研究中都有着广泛的应用，是甾体药物研究的重要起始原料。
文献报道醋酸妊娠双烯醇酮的合成原料主要有茄次碱 、薯蓣皂苷元二种, 它们分别是从薯蓣属植物和刺天茄等植物的块茎或果实中提取出来的具有环戊烷并多氢菲母核的甾体化合物。由于我国盛产薯蓣科植物，且该皂苷元的提取和分离的工艺较为成熟，曾经相当长一段时间国内大部分企业皆以其做为生产双烯的原料[3,4]。近年来，国内外已发展了以豆甾醇为起始物合成甾体激素药物的工业化技术，但醋酸妊娠双烯醇酮仍然是生产部分大宗甾体激素产品（比如黄体酮）的重要原料。目前已经成熟并能实现双烯工业化大生产的合成路线如图1-2所示，以薯蓣皂苷元为原料，经开环、氧化、水解三步得到目标化合物。该合成路线最早是由美国化学家Marker在上世纪四十年代发明的甾体皂苷元降解方法。具体的实验操作如下：薯蓣皂苷元在乙酸酐和乙酸中，加压，高温（200℃以上）裂解甾体皂苷元成为相应的假甾体皂苷元，再经铬酐氧化和消除反应得到醋酸妊娠醇酮。此技术虽然经过几十年的不断改进已经非常成熟，且收率稳定。但该路线第二步以铬酐作为氧化剂，导致废水中铬离子含量较高，严重污染环境，对于土壤的危害尤其严重。企业若想达到国家排污的标准，会带来较高的成本，致使双烯生产企业本就微薄的利润变得更低。因此，提高合成工艺的稳定性和收率，减少对环境的污染是企业亟待解决的问题。
图1-2
氧化反应是双烯生产工艺中最关键的一步，与整个工艺的收率以及产品纯度息息相关。近些年来，对氧化反应的研究一直在进行中，试图寻找一种绿色环保且适合工业化大生产的氧化剂替代铬酐。所用的氧化剂主要包括：含过渡金属的氧化剂，双氧水和臭氧等。其中双氧水作为一种常用的氧化剂在双烯的氧化反应的研究中经常被提到。基于双氧水氧化后的产物是水，对环境的污染较小，相对于那些过渡金属氧化剂来说有着自身的优势[5]。但是由于双氧水的氧化能力较弱，一般需加入催化剂来促进反应的进行。国内外的研究人员经过这些年的研究基本上得到了几种较好的催化剂。在国内，田伟生等的多项专利中均提到利用双氧水为氧化剂，以磷钨酸（盐）、磷钼酸（盐）为催化剂进行氧化反应，最终都得到较好的结果。本课题参考现有专利，用30%双氧水作为氧化剂，以12-磷钨/钼酸为催化剂，对双烯合成工艺中的氧化反应进行研究，期望能改进合成双烯的反应，减少环境污染，为工业化生产提供借鉴。本研究将分别针对氧化剂的用量、催化剂的配比以及加入方式、反应溶剂、相转移催化剂等变量进行反应条件优化，摸索出更好的反应条件，提高双烯的合成收率和产品纯度。
参考文献
