开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
在女性中，乳腺癌的发病率最高且也是导致患者死亡的主要癌症[1]。通过研究发现，约80%的乳腺癌患者为雌激素受体alpha;阳性（ERalpha; ）[2]，也就是说明大部分患者的肿瘤为雌激素依赖性的。目前临床上采用内分泌疗法，包括使用选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs）和芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitors, AIs）来抑制雌激素的活性从而达到治疗乳腺癌的目的。
他莫昔芬（Tamoxifen）作为第一个被FDA批准的选择性雌激素受体调节剂（SERMs）用于治疗转移性乳腺癌以及绝经后患者的辅助治疗[3]。他莫昔芬（Tamoxifen）作为一种选择性雌激素受体调节剂（SERMs）在乳腺组织中表现为拮抗剂的活性，而在骨组织和子宫中却表现为激动剂的活性[4]。由于其在子宫中表现为激动剂的活性，所以长时间的使用他莫昔芬（Tamoxifen）会增加患者罹患子宫内膜癌的风险；同时长时间的使用也会导致乳腺癌的复发以及获得性的耐药[5]，从而使得他莫昔芬（Tamoxifen）对于乳腺癌的治疗不再具有效果。多种机理可以导致乳腺癌细胞对于他莫昔芬（Tamoxifen）的获得性耐药，其中最重要的一个原因是体内存在着多种通路可以使得雌激素受体可以通过非配体依赖性的方式被激活，从而进一步促进乳腺癌细胞DNA的转录和翻译，导致肿瘤细胞的增殖，最终导致肿瘤细胞复发和耐药[6]。所以抑制乳腺癌细胞中雌激素受体（ER）的表达，理论上不仅可以阻断配体依赖性的雌激素受体信号通路，而且对于配体非依赖性的雌激素受体信号通路也会具有良好的抑制效果[7]。
氟维司群（Fulvestrant）作为第一个被FDA批准的选择性雌激素受体下调剂（Selective Estrogen Receptor Degraders, SERDs）[8]可以抑制乳腺癌细胞中雌激素受体（Estrogen Receptor）的表达，不仅对于早期的乳腺癌显示出不错的效果，同时对于晚期耐药的乳腺癌也具有良好的疗效，并且不会增加子宫内膜癌发生的风险。但是由于氟维司群（Fulvestrant）较差的物理化学和药代动力学性质[9]，从而要求其只能通过大剂量的肌肉注射来维持有效的血药浓度[10]。正是由于选择性雌激素受体下调剂（SERDs）的优点以及氟维司群（Fulvestrant）的不足，越来越多的课题组和药物研发公司开始对选择性雌激素受体下调剂（SERDs）进行研究.
根据Katzenellenbogen教授的理论：对于雌激素受体（Estrogen Receptor）拮抗剂的设计，首先要有一个与受体具有良好亲和力的母核，同时在这个母核合适的位置上连接一个能够起作用的侧链[11]。现阶段已经报道的选择性雌激素受体下调剂（SERDs）都采用非甾体的结构来模拟甾体母核结构，例如三苯乙烯结构[12]、香豆素结构[13]、苯并噻吩结构[14]和四氢异喹啉结构[15]，同时在母核上引入合适的侧链来达到拮抗剂的目的，通过研究发现当侧链为苯丙烯酸结构时，得到化合物生物活性最好。最近的研究发现，苯丙烯酸结构中羧基基团通过合适的修饰保证末端为极性分子时，也会得到活性较好的结构[16]。
目前已报道的以甾体为母核的选择性雌激素受体下调剂（SERDs）研究较少，雌二醇作为体内天然的雌激素受体（Estrogen Receptor）配体，根据研究当其与雌激素受体（Estrogen Receptor）结合时，在雌二醇的11beta;和7alpha;方向仍有较大的空间可以容纳侧链[11]，所以本课题拟设计合成以雌二醇为母核，同时含有苯丙烯酰基结构的化合物作为选择性雌激素受体下调剂（SERD）并通过活性评价实验筛选出活性较好的化合物。
Scheme 1 a) PPh3=CHCOC2H5, DCM, r.t., 16 h b) Fe, NH4Cl, EtOH-H2O, 85℃, 1 h
