慢性痒是临床的一大难题。病理机制不很清楚。已有的研究资料表明其与免疫和外周神经系统有关。最近几年发现中枢神经系统对痒觉也有重要的调控作用。然而钙离子通道是否参与其调控尚未有报道。本课题用转基因小鼠探索脊髄钙库依赖的钙离子通道对痒的调控作用。计划使用转基因（STIM及ORAI敲除）小鼠完成痒行为学观察 ，观察抑制剂或阻断剂的作用，通过钙影像技术，探讨作用机制。以论文的形式发表研究成果。
皮肤瘙痒是一种会引起抓挠反射或者抓挠相应皮肤区域冲动的令人不愉悦的感觉，而抓挠只能暂时地缓解这种骚痒的感觉。在病理情况下，如过敏性皮炎，瘙痒会发展成为一种强烈且持久的症状，引起过度的重复性抓挠。在这种情况下会引起皮肤破损，从而使皮肤瘙痒的情况恶化，引起后续的抓挠，这种情况被称为抓痒的恶性循环。世界上有数百万人受到慢性瘙痒的折磨，但是通过理想的治疗手段对慢性瘙痒进行治疗目前还是医学上一大挑战。瘙痒向中枢的传导开始于外周伤害感受器的兴奋，目前的研究表明一些物质如缓激肽，血清素，前列腺素和白质酸可以降低外周组胺受体和辣椒素受体的兴奋阈值，激活瘙痒感觉传导。一些炎性细胞介质如白介素可以通过神经生长因子（NGF）引发瘙痒。神经生长因子在受损及炎症组织中高表达，其可以作为一种外围敏化剂通过多种机理激发传导瘙痒感觉，例如NGF可以被逆向轴突运输至背根神经细胞，增加神经肽和辣椒素受体的表达，并且兴奋其离子通道功能。
中枢神经同样也参与了瘙痒感觉的放大及传导过程。最近的一些研究使我们对瘙痒感知的神经基础的认知有了一些进展，传入神经及脊髓背根神经中瘙痒信号的异常修饰被认为参与了病理性慢性瘙痒的发生发展，STAT3对于慢性瘙痒信号的传导及增强起关键性作用。对痒具有选择性的神经元形成了一个独立的通路，从脊髓的第一椎板投射到内侧背核。在后续的实验中通过组胺诱导引发瘙痒，在对中枢的研究中发现这些在瘙痒反应中被激活的脑区也会参与对痛觉的处理过程中，因此，痒和痛反应具有一定的相似性，它们可能通过不同的方式兴奋相同的脑区来产生各自的感觉。在后续的研究中，发现组胺诱导的瘙痒反应和冰刺激诱导的疼痛反应同时产生时，瘙痒反应会被抑制，表明中脑水管灰质也会参与到中枢对痒的抑制中。
在对中枢神经的研究过程中，越来越多的证据表明钙库操纵性钙内流（SOCE）参与了中枢神经系统障碍的发生，而钙库操纵性钙离子通道（SOCC）在慢性疼痛信号传导过程中的多种细胞中均有表达，并且有证据证明其参与了慢性疼痛的发生及传导过程。兴奋性SOCE可以引起明显的膜电位去极化，在一些神经元中引发动作电位。之前的研究证实SOCC的功能在选择性神经损伤（SNI）发生的DRG细胞中会上调，并且SOCE抑制剂YM-58483成功下调了SNI介导的热敏，机械压力过敏和疼痛过敏。SOCC同样还被认为参与了免疫反应及炎症，SOCE抑制剂YM-58483阻止了免疫细胞释放细胞因子并且缓解了抗体介导的过敏反应。还有研究表明SOCE抑制剂YM-58483可以对热源，辣椒素和机械刺激诱导的急性疼痛产生镇痛作用，这些结果显示SOCC很有可能参与到伤害感受及传导的过程中。
在对SOCC的研究过程中，发现了基质交互分子-1（STIM1）和离子通道亚基ORAI1参与了SOCE过程，并且STIM1可以感知钙库内钙离子浓度的变化，在钙库内钙离子不足时可以发生齐聚反应，并且在内质网上发生迁移，召集细胞膜和内质网连接部分膜上的ORAI1，起到开闭ORAI1通道的作用。除了STIM1，人还表达另外一种STIM蛋白，这种STIM蛋白被称之为STIM2。STIM1和STIM2都位于内置网上，控制离子通道的开闭。STIM1和STIM2在结构上具有很高的相似性，其N端在内质网腔内，一个单次跨膜片段穿过内质网，C端是伸向细胞质中的结构域。人类表达三种ORAI蛋白，即ORA I1-3。目前认为ORAI1在SOCE中发挥了主要的作用，ORAI3也有参与这一过程，但作用不如ORAI1明显，可能有协助或补充的作用，而ORAI2目前的功能尚不清楚，目前不认为其在SOCE中有明显的作用，其具体作用有待进一步研究。每个ORAI蛋白含有四个跨膜螺旋结构，跨膜螺旋结构中有81-87%的兑成序列具有同源性，而关键结构跨膜螺旋1（TM1）则是完全相同的结构。人类ORAI蛋白在膜上的C端及N端结构具有一定的片段相似性，尤其是与STIM-ORAI相互作用有关的结构。基于以上的研究成果，及慢性瘙痒行为学研究证实某些化合物如YM-58483具有一定的止痒作用，可以认为SOCC也参与了慢性瘙痒的传导过程，并且SOCE相关蛋白可能具有其它一些调节功能如细胞增殖等尚未被阐明。
参考文献：
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