课题名称 靶向MLL1-WDR5的蛋白-蛋白相互作用抑制剂发现课题性质 radic;基础研究应用课题 设计型 调研综述 理论研究开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）一、 实验背景借助于调控DNA序列和细胞转录因子，表观遗传在机体基因表达的过程中发挥了极其重要的作用，与多种遗传疾病或癌症的发生发展紧密相关。
目前已知的表观遗传修饰主要分为DNA甲基化和组蛋白翻译后修饰两大类。
组蛋白修饰方式包括甲基化，乙酰化，磷酸化，泛素化和类泛素化等。
通过蛋白质甲基转移酶的催化作用，甲基可以从S-腺苷甲硫氨酸（SAM）转移到组蛋白赖氨酸和精氨酸残基的侧链氮原子上[1]；而赖氨酸残基可以被组蛋白甲基转移酶（HMTs）单、二和三甲基化[2]。
组蛋白H3第4位赖氨酸的甲基转移酶MLL1就是组蛋白赖氨酸甲基转移酶（HMTs）家族的一员，MLL1通过其进化保守的SET [Su(var)39 enhancer of zeste trithorax]结构域特异性催化H3K4的单、二和三甲基化[3]。
H3K4的甲基化标记能够被多种常见功能蛋白所识别，如royal超家族和PHD手指超家族（包括BPTF和ING蛋白的PHD手指），这个过程能够调节Hox基因或转录激活相关辅助因子以确保人体的正常造血功能[4]。
MLL1借助这个机制调控Hoxa9和Meis-1基因的表达水平，一旦其催化功能失调，就会增加Hox基因的表达，从而诱发急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓细胞白血病（AML）[5]，而MLL1正是由其基因易位重排所引起的混合型白血病(Mixed Lineage Leukemia)而得名。
Karatas等人的研究表明，与MLL1有关的染色体重排直接导致了多种表型白血病的发生，研究人员在这些白血病肿瘤细胞中都检测到了相应的MLL融合蛋白[6]。
不过，单独的MLL融合蛋白由于缺乏SET结构域和H3K4 HMT酶活性，组蛋白甲基转移活性较弱，但MLL1与WDR5、ASH2L和RBBP5形成复合物后，酶的活性将会大大增强，能够激活MLL1靶基因进而诱发白血病[7]。
目前的结构生物学研究阐明，WD重复结构域（WDR5）是该SET1甲基转移酶复合体的重要组成部分，该复合体的功能是调控组蛋白3 Lys4（H3K4me3）的三甲基化[8]。
