PD-L1在肾癌中的功能研究进展
摘要：在我国，肾癌发病率近年来呈现逐年上升的趋势。由于肾癌发病机制的复杂性以及对于放化疗的不敏感性，肾癌的诊断和治疗十分困难,创新且更有效的治疗方法急需整合到肾癌的治疗方案中去，以达到更好的治疗效果和临床预后。免疫治疗，作为一种全新的充满希望的治疗手段，已被尝试用于治疗晚期肾癌。目前用于肾癌治疗免疫药物主要是白介素和干扰素，效果不是很理想。研究发现肾癌患者的PD-L1水平较高，且正常肾细胞中没有这种表达[1]。因此可推断阻断肾癌患者PD-1/PD-L1免疫信号通路，是肾癌治疗一种新的突破方向。
关键词：肾癌，免疫治疗，PD-L1
肾癌是一种泌尿系统的常见肿瘤，主要是透明细胞癌，其他比较少见的包括乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌等类型。近年来，肾癌在国内的发病率不断增高，各种新的技术手段推出用于诊断与治疗肾癌。对于早期肾癌以及局限性肾癌，最有效的方式仍为手术切除。然而肿瘤细胞具有异质性，术后无法排除复发和转移的风险[5]。对于晚期、转移性肾癌，由于肾癌细胞对放化疗的不敏感性，一般方法难以实施[1,2],靶向药物治疗与免疫治疗成为主要的治疗方式。
靶向药物具有特异性，副作用小的优点。肾癌发生中，针对其最为突出的通路中的两种因子，血管内皮生长因子（VEGF）与雷帕霉素靶体蛋白（mTOR）[2,4]，设计了多种靶物质。目前美国已批准了八种靶向药物用于肾癌的一线或二线治疗，包括索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司、贝伐单抗联合IFN-alpha;、依维莫司、帕唑帕尼、阿昔替尼以及厄洛替尼[3]。
免疫治疗与靶向药物相比，起效慢、有效率低，但免疫治疗的持续时间长，而且较为彻底。研究表明，调节性T细胞介导的免疫耐受与肿瘤生长具有紧密联系[6]，且CIK细胞免疫治疗能提高肾癌患者术后T淋巴细胞免疫功能，维持较好地抗肿瘤状态[7]。
PD-L1/B7-H1是B7家族中一个负性T细胞共刺激分子，PD-L1通过与其受体PD-1结合，抑制CD4和CD8T细胞的增殖和活化，使肿瘤局部微环境T细胞免疫效应降低，负性调控机体免疫应答过程，从而介导肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤生长[8，10]。多项研究表明，在NSCLC、结肠癌、肝癌、乳腺癌等多种肿瘤中，PD-L1的表达水平与临床特征和预后密切相关.可以反映部分患者的临床缓存生存期和总生存率[9，12]。这对于肾癌的治疗也是一个启发。目前，有多种抗PD-1、PD-L1的单抗药物被批准进入临床试验，疗效显著[11]。但在增强抗肿瘤效应的同时，也可能会产生自身免疫样的炎症反应，如皮肤毒性、腹泻与结肠炎、肝脏毒性等[13],这些问题需要临床的密切监测，并且得到进一步的探讨与解决。
由于PD-L1在上述多种癌症中的良好疗效，PD-L1应用于肾癌也越来越引起重视。一项研究发现在肿瘤分期晚、预后差的患者中PD-L1水平较高[1]。免疫组化结果显示，在未被激活VHL基因的肾细胞瘤中，特别是野生型VHL透明肾细胞癌中有PD-L1的表达[14]。相关临床数据显示，抗 PD-1/PD-L1治疗，无论是单药还是联合其他免疫阻滞剂，都显现出一定效果[15]。这种较为复杂的免疫调节方法，可以作为肾癌治疗的新方向，与其他免疫药物互相补充，可以减少肿瘤细胞的免疫抑制作用，有望改善肾癌患者的预后。并且数据表明，PD-L1治疗用在术前可能更加有效[15]。但就目前来讲，PD-L1在肾癌上的具体功能还未有详细阐述，相关机制也尚未完全弄清，很多问题也亟待解决。
参考文献
[1]张冰,张建军,瞿海龙.肾癌PD-1/PD-L1的作用及抗体治疗的研究现状[J].实用医学杂志,2016,32(11):1885-1887.
