开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的重大疾病之一，然而在肿瘤治疗的临床实践中，人们发现由于副作用和耐药性等原因，单一药物的疗效往往不佳，因此肿瘤治疗越来越依赖药物的组合使用。在抗肿瘤药物设计的理论领域中，人们也越来越重视肿瘤发病和发展的生物网络研究。通过了解和掌握肿瘤相关生物网络，发现相互关联的关键靶点，并进行多靶点联合用药或开发多靶点药物是现代抗肿瘤药物开发的新策略。
1.1断裂点簇集区-艾贝尔逊白血病病毒融合基因蛋白激酶（BCR/ABL）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是抗肿瘤药物的重要靶点
慢性粒细胞白血病( chronic myelogenous leukemia，CML)是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病，也是最常见的一种白血病。CML约占成人白血病的15％～20％，在各年龄段均可发病，以中老年病例为常见。CML以t(9; 22)(q34; q11)染色体易位形成的断裂点簇集区(breakpoint cluster region，BCR)-艾贝尔逊白血病病毒(Abelson leukemia virus，ABL)融合基因为主要标志，BCR/ABL融合基因表达BCR/ABL蛋白。BCR/ABL激酶在细胞信号转导和转化中发挥重要作用，它通过磷酸化和活化一系列下游底物，促使CML成熟粒细胞无限增生。ABL蛋白激酶包括多个结构域，如N端的SH3、SH2、SH1结构域，SH1即为ABL的酪氨酸激酶区。除此之外，在N端顶端还含有一个重要的、长约80个氨基酸残基的序列，称为CAP结构。该结构域具有一定的抑制ABL活化的功能，偏向于将ABL固定于非活化状态。这种自身抑制作用的机制可能是：ABL蛋白的SH2与激酶区形成一种稀有的二级结构PPII螺旋(polyproline helix)，该螺旋可以与SH3结构域结合，这种结合又使得CAP结构域与激酶区在空间上相靠近，从而为CAP结构域对激酶区的抑制提供了可能。而BCR/ABL融合蛋白在结构上表现为BCR取代了ABL蛋白的CAP结构，破坏了ABL蛋白的自身抑制机制，使得ABL处于持续的活化状态，具有异常增高的酪氨酸激酶活性。ABL属于非受体型酪氨酸激酶，分布于细胞核和细胞质中，参与多条信号通路的调节，包括：Ras/MAPK，PI3K/Akt，JAK/STAT等。因此BCR/ABL融合蛋白异常增高的酪氨酸激酶活性必将影响正常的信号转导途径，而干细胞、早期祖细胞对高度磷酸化的信号分子非常敏感，信号途径的异常将严重干扰正常造血细胞的增殖分化。
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是目前最具有发展前景的一类非激酶抗癌靶标，在近几年的研究中取得了丰硕的成果。HDAC抑制剂主要通过修饰核心组蛋白八聚体来调节基因表达，从而抑制肿瘤生长。HDAC共有11个亚型，分为四类，其中I类(HDAC1,2,3,8)、II类（HDAC4,5,6,7,9,10）和IV类（HDAC11）被认为是经典的HDAC，结构中都含有锌离子催化口袋。由于它们的催化去乙酰化活性都依赖于锌离子的参与，我们又称之为锌离子依赖型HDAC家族。III类HDAC被命名为sirtuins，属于保守的尼克酰胺腺嘌呤双核苷酸依赖型（NAD -依赖型）HDAC家族，其作用机制不同于锌离子依赖型HDAC家族。目前发展的小分子HDAC抑制剂通常是指以经典的第I类，第II类和第IV类HDAC为靶点的化合物。
众多研究结果表明，HDAC在细胞中的定位及在调控不同基因的转录复合物的分布中具有差异。第I类HDAC广泛分布于全身各个组织器官，主要定位于细胞核；第II类HDAC分子量较大，组织分布具有特异性，能够往返于细胞核和细胞质。其中，HDAC4广泛分布于骨骼肌，在大脑、心脏和卵巢也有分布，而在肝脏、肾脏和脾脏几乎没有分布；HDAC5和HDAC9主要分布于心脏、骨骼肌和大脑；HDAC6主要分布于睾丸；HDAC7在CD4/CD8双阳性胸腺细胞中表达水平较高；HDAC10主要分布于肝脏、脾脏和肾脏。根据siRNA技术敲除HeLa细胞中的HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4以及HDAC7的基因，使其沉默表达，发现敲除HDAC4和HDAC7后，细胞形态并未发生改变，而HDAC1、HDAC2和HDAC3与细胞增殖关系密切，表明第I类HDAC可以作为肿瘤治疗的靶点。所以，选择性地作用于第I类HDAC抑制剂，尤其作用于HDAC1亚型，是目前HDAC抑制剂作为抗肿瘤药物研究的一个重要方向。
二、研究内容与目标
2.研究目标
1）设计并合成ABL-HDAC1双重抑制剂，在酶水平和细胞水平上了解其构效关系，进而掌握此类双重抑制剂的设计方法；
2）完善ABL与HDAC1的筛选模型；
