一、 立论依据
1、研究意义
艾滋病，即获得性免疫缺陷综合症，英文名称Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS，是人类因为感染人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）后导致免疫缺陷，并发一系列机会性感染及肿瘤，严重者可导致死亡的综合征。目前，艾滋病已成为严重威胁世界人民健康的公共卫生问题。自从1981年首次发现艾滋病，至今医药学界仍未成功研究出可以彻底治疗艾滋病的方法,亦未成功制造疫苗以预防人类免疫缺陷病毒感染,但研制出许多抑制逆转录酶(ＲＴ),阻断ＨＩＶ的复制,减慢病毒的生长速度的药物和方法。虽说艾滋病已经从一种致死性疾病变为一种可控的慢性病。但仍有相当一部分患者因未及时诊治、病毒耐药或药物的副作用等原因，而死亡或致残。同时由于社会对感染者的歧视，也常常给感染者带来沉重的精神压力。
当前人类对抗艾滋病还存在着很多困难，其中尤为突出的就是HIV的复制快、变异快[2]的问题。HIV的遗传物质是RNA单链分子，在逆转录、复制、转录等环节容易出错，导致HIV繁殖迅速、变种多，对现有药物不断产生耐药性。预防方面，HIV的疫苗尚未研制成功。所以艾滋病药物的研发意义重大，发展新结构和新作用机制的药物迫在眉睫。
目前临床上有30多种可供应用的抗HIV药物，主要是逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂以及细胞侵入/融合抑制剂。高效抗逆转录病毒疗法（鸡尾酒疗法）可以在一定程度上延长HIV感染者的生存期和改善生活质量。但是这种疗法副作用较大，服用复杂，容易形成药物依赖，成本也偏高。在抗艾滋病药物研发方面尽管进展缓慢，但仍有些结果值得肯定[1]。
HIV进入抑制剂着重于抑制HIV-1病毒进入靶细胞的环节，作用机制是它们在细胞外，与HIV-1包膜蛋白gp120的V3环，以及gp120上与靶细胞CD4受体结合的区域相互作用，干扰了病毒吸附到细胞膜以及与细胞膜融合的过程。由于不需要进入细胞就可以发挥作用，成为当下抗HIV药物的研究热点[2]。
文献表明一些具有四螺旋高级结构的核酸分子具有典型的HIV进入抑制剂特征[3]。对这些分子的构效关系研究表明：G-四螺旋高级结构和5端芳香性大基团对活性有重要的作用。总结这类分子的结构特征为分子空间形状上呈蘑菇型。一方面，蘑菇的柱形部分为G-四螺旋结构，相关研究表明不具有序列特异性，只要能形成G-四螺旋结构的序列都能有活性，起到富集负电荷和提供刚性支架的作用。另一方面，蘑菇的伞形部分为末端连接的芳香性大基团，也不具有唯一性，连接多种芳香性基团都观察到了活性，这部分发挥的作用可能是空间上的占位和疏水性作用。
基于结构相似，功能相似的观点，课题组进一步提出：如果设计具有与这类蘑菇型四螺旋分子相似的结构，那么就可能产生类似的抗HIV活性。其中，蘑菇的伞形部分可为具有一定体积的芳香性基团如DMT、TBDPS和DBB或其他类似结构，柱形部分可为具有相对刚性的带有负电荷的骨架结构如双螺旋DNA、三螺旋DNA以及其他聚阴离子结构等。目前课题组已经通过实验确证核酸双螺旋具有抗HIV活性，且将芳香基团的位置和数量进行调整、增减，发现具有哑铃型、陀螺型结构特征的修饰双螺旋分子也同样产生了抗HIV活性。按照这样一个思路可推知，三螺旋的蘑菇型、哑铃型等结构特征的修饰核酸分子也应该有活性。
这类全新发现的具有核酸适配体特征的修饰螺旋，为寻找抗HIV药物提供了一个完全不同与小分子结构的研究领域，有助于为患者提供更多的治疗药物选择，抵抗现有药物的耐药性，提高治疗效果，具有潜在的市场价值和应用前景。
