伏立康唑对他克莫司药代动力学的影响
一、课题研究的目的和意义
他克莫司主要由CYP3A代谢，而伏立康唑是CYP3A的强抑制剂。本课题拟在大鼠体内考察伏立康唑是否通过影响他克莫司代谢导致后者药代动力学行为发生改变。本课题另一大任务是建立他克莫司和伏立康唑药物相互作用的生理药动学模型，将在动物中获得的结果外推至人体，用于预测药物在人体内的药动学行为，进而可探讨各种生理参数，如年龄、种族或疾病状况对人体药动学的影响，指导用药剂量和给药方案，进行药物相互作用的风险评估。且可进一步利用上述建立的生理药动学模型来预测CYP3A5基因多态性和联合用药对他克莫司血药浓度的影响。
二、文献综述
他克莫司是一种免疫抑制剂，主要用于在器官移植后降低患者免疫系统的活性，从而减少器官排斥的风险。伏立康唑是一种广谱三唑类抗真菌药物，用于治疗在免疫功能低下的患者中常见的侵袭性真菌感染，因此临床上如肾移植受者常联用伏立康唑与他克莫司[1]。但是联用后患者出现了与他克莫司药物相关的不良反应，考虑与他克莫司血药浓度升高相关。
联合用药通常会导致药物相互作用(DDI)的发生，进而影响患者的用药安全。在用药前对DDI 进行风险评估以调整用药剂量显得尤为重要。DDI是指同时或先后服用两种以上药物时，其中一种药物使另一种药物的药代动力学行为发生改变的现象。其机制通常涉及药物代谢酶( CYP450)、转运蛋白( P-gp，OATP)等。以药物代谢酶相关的DDI为例，在酶促反应中，底物之间可发生可逆的竞争性抑制、非竞争性抑制、反竞争性抑制和非可逆时间依赖性抑制，这些均可引发DDI[2]。通过上述的抑制，酶的活性会受到影响甚至可能失活。关于诱导酶失活有不同的观点。多数学者认为，药物代谢酶的抑制剂受另一种酶活化后可逆性地改变药物代谢酶的结构，导致其失活，可称为机制性抑制。另一种观点认为，药物代谢酶的失活是因为形成了代谢中间体复合物(MIC)，这种复合物是由药物的代谢产物或中间体紧紧地配位于血红素辅基或共价结合脱辅基蛋白形成[3]。
他克莫司主要代谢酶为CYP3A4和CYP3A5[4]，而CYP3A5基因多态性对他克莫司血药浓度的影响成为近年来较为热门的研究方向[5]。CYP3A5蛋白表达的变异性主要归因于四个等位基因：CYP3A5*1，CYP3A5*3，CYP3A5*6和CYP3A5*7，其中只有CYP3A5*1与CYP3A5表达相关，其他三个是非表达子[6]。CYP3A5*3是最常见且经过充分研究的非功能变异等位基因，其他非功能性等位基因通常很少见。研究表明大约有62％的具有CYP3A5*3/*3基因型的中国人似乎不表达CYP3A5蛋白[7]。若患者表达的是CYP3A5*3而非CYP3A5*1基因型，则CYP3A5 酶可能失活，导致他克莫司不能正常代谢而在体内积聚，使他克莫司血药浓度升高。此外，在肝移植患者中，由于CYP3A5在肠和肝中均表达，因此受体肝和供体肝的基因型均可影响他克莫司的清除率。但是目前关于当肝移植中供体和受体基因型不同时两者的相对重要性尚无定论[8]。
生理药动学( physiologically based pharmacokinetic，PBPK) 模型是将全身各器官组织以生理、理化、生化的参数及吸收、分布、代谢与排泄相关的数据进行公式化的描述，并借助于血液/淋巴循环网络，模拟机体循环系统的血液流向，将各器官组织连接起来研究体内代谢过程的整体模型。这一概念由Theorell于1937年首次提出。 PBPK 模型是基于作用机制的模型，与传统房室模型中以浓度-时间数据为特性不同的是，PBPK模型是根据PK、药物的生化特性以及机体解剖学和生理结构而定。它将每个相应的组织器官单独作为一个房室看待，房室间借助血液循环连接，房室的选择不依赖于某一特定药物的性质，而是将每个房室内药物复杂的ADME 过程简化，列出质量平衡微分方程，再利用计算机软件进行计算，能真实反映出某一组织器官内药物浓度的时变过程，因此能更好地反映药物在体内的分布情况[9]。FDA和EMA近年来出台了相关指南用于指导PBPK在DDI上的应用[10]。他克莫司作为经典的免疫抑制剂，相关的PBPK模型研究已得到一定的成果。如Chie等人建立PBPK模型确定协变量以解释他克莫司治疗中较大的患者间变异性[11]。再如Kotaro等人利用他克莫司在活体供体肝移植中的微PBPK模型来评估肝再生以及肝和肠CYP3A5基因型对他克莫司药代动力学的贡献[12]。
