一、课题背景
谷氨酰胺（Gln）的代谢是细胞生命活动中的重要组成部分。谷氨酰胺不仅能作为碳源回补三羧酸循环，还可为蛋白质、氨基己糖和核苷酸等生物大分子的合成提供氮源，此外还是谷胱甘肽的前体之一，是机体对抗氧化应激维持氧化还原稳态的重要途径。谷氨酰胺依赖是肿瘤细胞的重要代谢特点，在肿瘤细胞中存在着不同于正常细胞的异常代谢，肿瘤细胞在氧气充足的情况下仍然优先利用葡萄糖进行糖酵解。
谷氨酰胺酶( glutanimase，GLS)催化谷氨酰胺脱氨基生成谷氨酸的反应，是谷氨酰胺酵解的限速酶，把持着谷氨酰胺分解代谢的入口，机体对谷氨酰胺代谢的调控主要通过GLS实现。GLS可分为肾型谷氨酰胺酶(GLS1)和肝型谷氨酰胺酶(GLS2)。大多数肿瘤中GLS1高表达，GLS2低表达。GLS1具有促癌效应，而GLS2具有抗癌效应。
GLS1前体mＲNA经过组织特异性剪接产生三种变异体KGA、GAC和GAM。KGA存在于除肝脏外的所有组织，在肾、脑、肠上皮、淋巴细胞含量丰富。在肾脏和脑中表达量丰富，在肾脏中催化谷氨酰胺脱氨反应，维持肾脏酸碱平衡，在脑中合成神经递质gamma;-氨基丁酸( gamma;-aminobutyricacid，GABA) 。GAC主要存在于心肌和胰腺组织中。催化谷氨酰胺生成谷氨酸，后者再生成alpha;-KG，回补三羧酸循环。有研究发现，GLS1还能催化谷氨酸盐生成GABA的反应，推测其可能具有两个活性位点．GLS2主要存在于成人肝脏，与尿素循环、糖异生和对抗抗氧化应激相关．肝脏同时表达GLS2 和谷氨酰胺合成酶( glutamate synthetase，GS) ．
最常见的GLS1特异性抑制剂是双-2-（5-苯基乙酰基-1，2，4-噻二唑-2-乙基）乙基硫醚[BPTES]和968。BPTES的一些衍生物或类似物和CB-839作为GLS1的抑制剂也已被开发。
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是对染色体结构修饰与基因表达调控具有重要影响的蛋白酶，乙酰化在通常情况下会促进 DNA与组蛋白八聚体的解离，导致核小体结构松弛，使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。其在抗肿瘤治疗中的作用主要体现在以下几点：（1）促进肿瘤增殖转移；（2）诱导凋亡作用；（3）影响HDAC1 mRNA及蛋白表达。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一类新型的抗肿瘤药物,具有高效、低毒的特点,其作用于肿瘤细胞后能够抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期阻滞、促进细胞分化或凋亡.
二、要解决的问题
本论文拟采用双靶点抑制剂的策略，结合基于结构的药物设计思路，设计出GLS1-HDAC双靶点抑制剂。
