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课题研究背景
口服固体制剂的体外溶出数据是评价一种药物制剂的不同厂家产品或不同批次产品质量的重要数据。溶出度试验技术是剖析口服固体制剂内在质量的一种重要手段，在多种pH溶出介质中溶出曲线的测定是先进国家药物审评机构评价口服固体制剂内在质量的一种重要手段[1]。
硫酸氢氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体的结合，从而抑制血小板的聚集[2]。硫酸氢氯吡格雷片最早是由法国赛诺菲-安万特集团和美国百时美施贵宝公司共同研制开发，于1998年在美国上市，商品名为波立维(Plavix)，主要用于预防动脉粥样硬化性事件的发生，如心肌梗死、中风和血管性死亡。2009年的世界销售额为102亿美元，仅次于立普妥[3]。因此，公司立项开发了硫酸氢氯吡格雷片仿制药。本课题主要研究硫酸氢氯吡格雷片溶出度检查方法，通过自制品与上市品的对比研究，并进行了相应的方法学验证，最终建立本品的溶出度检查方法。
课题研究方法选择与具体流程
1、方法选择综述
硫酸氢氯吡格雷片剂参考标准有国家药品标准[4]和USP标准[5]。两个标准中本品溶出度检查方法的比较如下表所示。
表1 硫酸氢氯吡格雷片溶出度检查方法比较
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参考方法 |
溶出介质及体积 |
转速 (转/分钟) |
取样时间 (min) |
检查方法 |
限度 |
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国家药品标准 |
0.1mol/L盐酸溶液，150ml |
75 |
30 |
UV法-270nm |
ge;75% |
|
USP标准 |
pH2.0盐酸缓冲液，1000ml |
50 |
30 |
UV法-240nm |
ge;80% |
国家药品标准中采用小杯法测定本品溶出度，方法通用性差，故选择USP标准的溶出测定法进行试验，进行相应的方法学验证研究。本品属生物药剂学(BCS)第二类药物，应进行不同溶出介质的比较工作。
2、不同介质中的溶出行为考察
取本品及上市品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931)，以pH2.0盐酸缓冲液、水、pH4.5醋酸盐缓冲液及pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，介质体积选择1000ml，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5min、10min、15min、30min、45min取溶液10ml(每次取样后立即补充相同温度的溶出介质10ml)滤过，取续滤液，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，于240nm波长处测定吸光度；另取硫酸氢氯吡格雷对照品约15mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇20ml溶解后，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算累积溶出量，并与上市品比较。
3、转速的比较
取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931)，以pH2.0盐酸缓冲液溶液1000ml为溶出介质，转速分别为每分钟50转、75转，依法操作，分别于5min、10min、15min、30min、45min取溶液10ml(每次取样后立即补充相同温度的溶出介质10ml)，滤过，精密量取续滤液3ml，置10ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取硫酸氢氯吡格雷对照品适量约15mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇20ml溶解后，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，于240nm波长处测定吸光度，计算累积溶出量。
4、溶出方法学验证
4.1专属性
对照品溶液：取硫酸氢氯吡格雷对照品约15mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇20ml溶解后，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，即得。
空白辅料溶液：取空白辅料适量(约相当于氯吡格雷15mg的处方量)，精密称定，置200ml量瓶中，加溶出介质约100ml，超声15min，放至室温后，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液3ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，即得。
取空白辅料溶液及对照品溶液在240nm波长处测定吸光度。
4.2线性和范围
对照品贮备液：取硫酸氢氯吡格雷对照品约30mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇20ml溶解后，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，即得。
分别精密量取上述对照品贮备液2.5ml、3ml，分别置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，即得线性4～5号溶液；分别精密量取线性4号溶液1ml、2ml、5ml，分别置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，即得线性1～3号溶液。
取上述线性1～5号溶液在240nm波长处测定吸光度，以氯吡格雷浓度和相对应的吸光度做线性回归曲线。
4.3滤膜吸附试验
供试品溶液：取本品细粉适量(约相当于氯吡格雷15mg)，精密称定，置200ml量瓶中，加溶出介质约100ml，超声15min，放至室温后，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，即得。
取上述溶液适量，以3000r/min离心5min后，取上清液作为过滤前溶液。
另量取上述溶液5份各适量，分别用0.45mu;m微孔滤膜滤过，各弃去初滤液1ml、3ml、5ml、7ml、10ml后，即得过滤不同体积的滤后样品溶液。
分别精密量取上述滤前滤后溶液3ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，在240nm波长处测定吸光度。
4.4仪器精密度
取滤膜吸附项下弃去10ml初滤液的溶液，在240nm波长处连续测定6次吸光度，计算RSD值。
4.5回收率
取硫酸氢氯吡格雷对照品约9mg、12mg和15mg，各3份，精密称定，分别置于50ml量瓶中，按处方量加入空白辅料，加甲醇20ml充分振摇使主药溶解，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取硫酸氢氯吡格雷对照品适量约15mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇20ml溶解后，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；分别取供试品溶液及对照品溶液，在240nm波长处测定吸光度，按外标法计算回收率。
4.6溶液稳定性
取本品细粉适量(约相当于氯吡格雷15mg)，精密称定，置200ml量瓶中，加溶出介质约100ml，超声15min，放至室温后，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液于室温放置，分别于0h、2h、4h、8h，在240nm波长处测定吸光度。
课题研究意义
溶出度试验在评价口服固体制剂内在品质方面发挥重要作用。随着研究的不断深入，对其认识与理解亦在不断发展与变化。现今，该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的宗旨，且已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法。特别是多种pH溶出介质中溶出曲线的测定和比对项目，已成为体现口服固体制剂内在品质的一种外在表现；成为仿制药研发进程以及为提高生物等效性(BE)试验成功率所必须进行的试验 ；成为质量源于设计(QbD)理念实施时对终产品质量评估的重要手段；甚至成为该品种在其工艺与处方完全成熟、持续进行多批大规模生产后所具有的固定特征指纹图谱[6-10]。
今后对于药物溶出度的研究将侧重于加强临床药学研究,主要在生物利用度与生物等效性方面,为体外模拟试验提供理论依据,对于建立和改进溶出度质量标准有意义。新药及仿制药物制剂的溶出度研究,同时应进行方法学研究,使之符合制剂质量要求[11-13]。
参考文献：
[1] XIE M F, ZHANG Q M, CHEN J, et al. Introduction on foreign drug administration evaluating the internal quality of oral solid formulations by drug dissolution curve [J]. ChinaPharm Aff (中国药事), 2008, 22(3): 257-261
[2] 朱海颜,孙杰,张曼红.硫酸氢氯吡格雷的临床应用进展 [J].齐鲁药事,2010,29（11）:674.
[3] 丁盛,陈文,赵海涛,计莹,吴沉. 采用不同介质中的溶出曲线评价硫酸氢氯吡格雷片的内在质量[J]. 中国现代应用药学,2011,(S1):1341-1342.
[4] 硫酸氢氯吡格雷片2015年版中国药典标准
[5] 硫酸氢氯吡格雷片USP版标准
[6] 谢沐风.改善溶出度评价方法,提高固体药物制剂水平[J]. 中国医药工业杂志,2005,(07):447-451.
[7] 谢沐风.简介日本药品品质再评价工程(溶出度研究系列一)[J]. 中国药品标准,2005,(06):42-46.
[8] 谢沐风.改进溶出度评价方法,提高固体药物制剂水平论如何提高我国口服固体制剂的内在品质(溶出度研究系列二)[J]. 中国药品标准,2006,(01):43-47.
[9] 谢沐风.解读口服固体制剂仿制药一致性评价技术手段多条溶出曲线[J]. 中国医药工业杂志,2013,(04):411-414.
[10] 谢沐风.对口服固体制剂仿制药质量一致性评价技术手段多条溶出曲线的理解[J]. 中国药物评价,2013,(02):65-66 69.
[11] 张梅君,王志强,黄学荪.固体制剂溶出度的研究进展.中国药业,2009,08:58-60.
[12] 王亚敏.浅谈溶出度检查方法的研究[J].药物分析,2007,10:1667-1670.
[13] 金建平.溶出度试验在药品质量控制中的应用.安徽医药,2006,09:699-702
资料编号：[380252]
课题研究背景
口服固体制剂的体外溶出数据是评价一种药物制剂的不同厂家产品或不同批次产品质量的重要数据。溶出度试验技术是剖析口服固体制剂内在质量的一种重要手段，在多种pH溶出介质中溶出曲线的测定是先进国家药物审评机构评价口服固体制剂内在质量的一种重要手段[1]。
硫酸氢氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体的结合，从而抑制血小板的聚集[2]。硫酸氢氯吡格雷片最早是由法国赛诺菲-安万特集团和美国百时美施贵宝公司共同研制开发，于1998年在美国上市，商品名为波立维(Plavix)，主要用于预防动脉粥样硬化性事件的发生，如心肌梗死、中风和血管性死亡。2009年的世界销售额为102亿美元，仅次于立普妥[3]。因此，公司立项开发了硫酸氢氯吡格雷片仿制药。本课题主要研究硫酸氢氯吡格雷片溶出度检查方法，通过自制品与上市品的对比研究，并进行了相应的方法学验证，最终建立本品的溶出度检查方法。
课题研究方法选择与具体流程
1、方法选择综述
硫酸氢氯吡格雷片剂参考标准有国家药品标准[4]和USP标准[5]。两个标准中本品溶出度检查方法的比较如下表所示。
表1 硫酸氢氯吡格雷片溶出度检查方法比较
