开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
新型钠离子通道高通量筛选模型的建立以及Nav1.7选择
性抑制剂的发现
一．选题的背景、意义：
钠离子通道是细胞质膜上的一种跨膜糖蛋白，能够影响体内多种信号的传导，与多种疾病的发生、恶化密切相关。根据钠离子通道alpha;亚基的不同，可以分为9种亚型（Nav1.1-1.9），其中Nav1.7主要分布在痛觉末端神经元痛觉感受器（如背根神经节）上，在疼痛感觉的传导和放大中起着重要作用。Nav1.7的异常突变可导致红斑肢痛症、阵发性神经痛、先天性无痛症等疾病。在动物模型中，改变Nav1.7的表达或者功能，可显著影响小鼠对神经性疼痛和炎性疼痛的敏感程度。
因此，Nav1.7是治疗神经性疼痛的理想靶点，发现其选择性抑制剂将能够用于治疗神经性疼痛，同时避免钠离子通道非选择性抑制剂引起的神经系统或者心血管系统的不良反应。
二．国内外研究的历史和现状：
钠离子通道是细胞质膜上的一种跨膜糖蛋白，有一个alpha;亚基和1-2个beta;亚基组成，其中alpha;亚基是主要功能单位，在受到外界刺激或者激动剂的诱导下，能够开放并介导钠离子内流，beta;亚基能够调节alpha;亚基在细胞中的定位，并能够调节alpha;亚基的功能。钠离子通道能够控制动作电位的上升相，与细胞的兴奋性直接相关，影响着体内多种信号的传导，发挥重要的生理功能。钠离子通道功能失调和多种疾病的发生和发展密切相关（1, 2）。
近年来研究人员发现肌纤维痛也与Nav1.7密切相关（3）。在动物模型上，敲除Nav1.7可以抑制神经痛的机械痛敏和冷痛敏（4），并且因为基因突变导致的Nav1.7功能增加可以大大增强神经性疼痛的发作（5）。不仅如此，Nav1.7对炎性疼痛的发生也起着不可忽视的作用，Nav1.7 基因敲除小鼠或者体内注入相应的反义寡核苷酸，都可减轻炎性痛觉敏感的程度（6）。因此，Nav1.7是药物治疗疼痛的一个理想靶点。
目前，临床上主要运用抗炎镇痛药物、激素类药物、阿片类药物等改善神经性疼痛症状，同时基于抑制钠离子通道的抗癫痫类药物苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪等能够抑制病灶神经元的过度放电，抑制病灶周围神经元电信号的传导，对疼痛症状的治疗也起到一定的效果，在临床广泛应用。然而，目前临床所用的钠离子通道抑制剂对钠离子通道亚型选择性差，因此在临床应用过程中，这些药物都有或轻或重的的副反应，譬如卡马西平，能够引起中枢神经系统的不良反应（头晕、头痛、共济失调、嗜睡、疲劳、复视），胃肠道不适（恶心、呕吐）以及皮肤过敏反应。这些都是卡马西平不具有受体选择性造成的。由于Nav1.7主要表达于外周神经元，Nav1.7的选择性抑制剂相比于非选择性钠离子通道抑制剂来说，副作用会大大减少。因此，发现Nav1.7选择性高的抑制剂，对于发现疗效好而副作用小的治疗神经性疼痛药物具有重要意义。
