microRNA作为他克莫司精准给药生物标志物的研究进展
摘要 目的 综述他克莫司精准给药方法及microRNA作为生物标志物的研究进展。方法 以国内外现有的资料进行归纳分析。结果 根据全血谷浓度，基因多态性等可达到他克莫司精准给药，但都存在局限性，microRNA可作为生物标志物诊断和预后许多疾病，其作为生物标志物有巨大发展潜力。结论microRNA作为他克莫司精准给药的生物标志物具有可行性，且具有应用价值。
关键词 他克莫司，血药浓度，精准给药，microRNA
他克莫司是日本藤泽集团于1984年从土壤真菌的肉汤培养基中提取的一种大环內酯类强效免疫抑制剂，临床上用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应，治疗肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官移植术后应用其他免疫抑制药无法控制的移植物排斥反应。【1】其免疫抑制作用比环孢素A强10-100倍【2】，具有低死亡率、高移植存活率、移植物具有良好成功率及对类甾醇的相对非依赖性等特点。
他克莫司属于钙调磷酸酶抑制剂，主要通过抑制钙调神经磷酸酶活性，抑制IL-2等细胞因子转录，阻断T细胞激活发挥药理作用。口服药物经肠道吸收入血后，部分被肠道细胞P糖蛋白（p-glycoprotein, Pgp）转运外排。吸收后的药物经门静脉入肝，主要通过细胞色素P450同功酶3A4和3A5（CYP3A4, CYP3A5）代谢。
尽管其药效确切，但是由于其在个体间药物代谢差异大，治疗窗窄，常常需要监测血药浓度，根据结果调整用药剂量。其理想治疗窗浓度范围为：术后第一个月血药浓度为15-20mu;g/L，术后一到三个月血药浓度为10-15mu;g/L，第三个月以后血药浓度为5-12mu;g/L。此浓度既能达到免疫抑制效果，又能减少他克莫司的毒副作用及移植物排斥反应的发生率。若浓度过高，则引起肾毒性，若浓度过低，则不能抑制移植物排斥，因此，临床使用中一般常规监测全血谷浓度以调整其给药剂量而达到最佳疗效。【3】但是，这种监测全血谷浓度的方法存在不足，该方法不能用于首剂量，且由于采血点少，仅仅测得其谷浓度，其他个体代谢参数无法获得，不能通过药动学计算精准给药剂量，只能依赖经验加减剂量或者通过稳态一点法计算调整剂量，准确度较差，多点采样可获取药代参数，但无临床可操作性。
近年来，从药物基因组学角度达到他克莫司精准给药手段的方法不断发展。许多研究表明，CYP3A4及CYP3A5酶的基因多态性可能会影响代谢酶的活性，从而影响患者体内他克莫司的血药浓度，即不同患者对剂量的需求不一样。【4-6】国外的研究者发现，CYP3A5*1基因携带者比CYP3A5*3基因携带者需要更高的剂量来达到治疗窗。【7-9】也有国内研究者发现，相比CYP3A4酶，CYP3A5酶基因多态性与他克莫司代谢密切相关。【10】基于以上结果，理论上可以根据CYP3A4及CYP3A5酶的基因型，判断个体患者CYP3A4及CYP3A5酶的活性以及药物代谢能力，结合治疗药物监测，预测患者血药浓度达靶值所需要的最佳剂量。
尽管药物基因组学为他克莫司精准给药带来了新的技术手段，但是这种方法仍存在局限性。第一，基因型与他克莫司剂量调整的血药浓度的相关性不高，结合基因型及其他因素建立的剂量预测模型，报道的相关性为35%-58%，单独基因型对解释血药浓度差异的贡献约为20%；第二，在肝移植方面，对于检测供体基因还是受体基因，研究结果存在分歧；第三，一些研究认为基因型对剂量的指导作用仅在一个月内有显著意义，而另外也有研究认为在六个月内有意义；最后，在患者个体内，药物代谢水平也存在差异，即同一患者，服用同一剂量的药物，在不同时期或情况下，检测到的他克莫司血药浓度存在差异。且个体内波动大小与移植排斥情况密切相关。有研究表明，波动程度大的患者相比波动程度小的患者，肾排斥风险明显增加。【11】所以，应用CYP3A4及CYP3A5酶的基因多态性无法准确评估代谢酶活性变化及他克莫司清除率的个体内差异，该方法仍需进一步考证。因此需要寻求新型的生物标志物来弥补该方法的不足。
