硝化应激介导缺血性脑损伤机制的研究进展
摘 要 硝化应激是病理条件下NO与超氧阴离子O2-快速结合反应形成强氧化/硝化剂过氧亚硝基阴离子ONOO-，ONOO-使得蛋白质酪氨酸残基硝化生成3-NT的过程。硝化应激介导脑损伤的机制包括BBB破坏、eNOS脱偶联、蛋白质酪氨酸残基硝基化、线粒体凋亡通路激活等，最终引发神经血管单元损伤。基于硝化应激信号转导调控模式和规律寻找和确证药物靶点，以及设计新型递药系统，高效准确地将药物靶向到作用部位，这是我们进一步研究的目标。
关键词 硝化应激；缺血性脑损伤；3-NT；血脑屏障
脑血管作为神经血管单元的重要组成，在维持脑微环境和功能中起着重要作用。然而，脑血管也是众多脑系疾病发生发展病程中的早期首要侵害靶标和重要病理事件，介导脑卒中、神经退行性疾病等多种脑病的发生发展和转归进程。以脑血管内皮为研究靶标，深入了解脑血管缺血损伤过程中的关键分子事件，寻找更加特异、高效的调控脑血管功能的药物靶标分子，将是开展脑血管保护的重要课题。研究表明，过度激活的硝化应激是参与介导脑卒中等脑血管损伤疾病的重要病理事件[1,2]。本文从阐释硝化应激过程入手，分析硝化应激引起细胞损伤的机制、硝化应激介导脑损伤的机制，为寻找相关药物靶标打下基础。
1.硝化应激机制
缺血等危险因素持续刺激导致体内活性氧ROS和活性氮RNS等自由基产生并积聚，攻击细胞中敏感靶点发生氧化修饰，引起细胞内信号转导表乱[3]。其中以过氧亚硝基阴离子ONOO-为代表的硝化应激损伤最为明显。细胞内一氧化氮合酶NOS傕化产生的NO与超氧阴离子O2-快速结合反应形成ONOO-。
NO O2- → ONOO-
ONOO-具有异常活跃的生物学特性，既是强氧化剂，又是硝化剂。如果机体的抗硝化/氧化防卫系统不能将其全部清除，将会引起对细胞内蛋白质、线粒体、DNA等的损伤。其中，蛋白质酪氨酸残基硝基化生成3-硝基酪氨酸3-NT，如果3-NT的量超过了机体清除能力，则产生毒性损伤作用[4]，包括脂质过氧化、细胞膜损伤、功能酶灭活及细胞凋亡级联反应等，在多种疾病发生发展中有重要作用。
