钯催化的C（sp3）-H键的硝化反应研究文献综述

1. 硝基化合物的应用

硝基化合物作为有机合成中重要的中间体，其广泛存在于药物分子及含能材料中，是不可或缺的基团^[1]。众所周知，硝基化合物一直以来都被被认为是理想的中间体，并且由于硝基基团的多功能转化而成为合成化学中众多的的平台分子。是很多复杂分子重要的中间产物，对有机合成领域有着重要的意义。硝基所具有的反应特性在有机化学中被广泛运用。例如，硝基可以作为定位分子，引入新基团。或者自身被还原成氨基，进一步再转化为重氮盐，再通过各类反应转化为所需要的官能团。硝基化合物是合成药物、聚合物、染料或其他精细化学品的重要组成部分。N-杂环化合物，如吡啶类、嘧啶类、偶氮唑类、恶唑类等，在候选药物中被公认为是普遍存在的支架，并且具有很强的协调性和有效的指导作用。

1. 硝化方法

2.1传统硝化

传统上，采用的方法亲电子取代是在强酸性条件下使用浓硝酸或金属进行。混酸硝化能力强，反应速度快且产率高，路线简单。

然而，这些方法通常存在一些缺点。这包括（1）官能团耐受性差，强酸性和强氧化性体系下，底物与官能团的兼容性将受到影响。（2）区域选择性低，立体选择性低，在一次反应中，通常表现出多区域共同取代，导致反应效率不高，产物中混有多种异构体，同时也加大了提纯的难度，使反应朝着不利的方向发展。（3）腐蚀程度高，常采用浓混酸作为反应条件，过强的氧化性也会增加杂质的产生。（4）过程不够绿色环保，同时硝硫混酸工

艺中洗涤硝化产品时会产生大量的酸水，处理困难，直接排放会严重污染水和土地资源。

正是传统硝化中出现的种种问题，限制了硝化产物的研究，进一步导致其在合成化学中的应用探究受到限制。

因此，开发新的、高效的、良性的和低成本的硝化过程将显示学术和工业问题的巨大价值。

2.2新的硝化方法

过渡金属催化的 C-H 功能化正成为近年来碳-碳和碳-杂原子键形成的一种有吸引力的替代方案^[2]。已经取得了重要的进展。在 C-H 功能化的发展过程中，螯合导向的策略为提高 C-H 活化的效率和控制其选择性提供了有力的工具^[3]，引起了人们的广泛关注。解决了传统硝化出现的种种弊病，近些年来。过渡金属催化的 C-H 键活化反应得到了快速发展，通过过渡金属与导向基团的螯合作用将官能团都可以引入芳烃的特定位置。此后，发展出使用过渡金属做催化导向基团辅助的 C-H 键活化反应，Pd 金属催化剂最早应用于芳烃 C-H 活化反应，随着研究的发展，新的金属催化剂如 Ni、Cu、Ru、Rh 也逐渐投入使用。过渡金属催化的导向基团辅助芳烃 C-H 键硝化反应具有的优点是：（1）反应条件大大优化，更加绿色环保，而且节约资源。（2）反应的效率较高，随着区域选择性的提高，过程之中生成的副产物比较少，原子利用率提高。（3）底物和官能团的兼容性较好。（4）后处理环节进一步的减少，针对环境更友好，生产成本下降。

1. Sp²与Sp³硝化

硝化是指有机化合物分子中的氢原子或基团被硝基所取代的反应。对脂肪烃和芳香烃的硝化可经历多种反应途径，其中主要有亲电硝化机理、亲核硝化机理和自由基硝化机理，而经典的芳烃硝化一般遵循的是自由基取代或亲电取代反应路径。

芳香化合物硝化是一种重要的基础有机反应，广泛用于医药、农药、染料、炸药等领域多种中间体的合成。在苯环上引入硝基主要的用途有:（1）作为制备氨基化合物的重要途径。（2）促进亲核置换反应进行。（3）使颜料的颜色加深 。

目前针对芳香族硝化的研究已经很多了，几乎接近于饱和状态，芳香化合物的直接 C-H硝化反应引起了合成界的广泛关注。但是对于脂肪族的硝化，也即非活化的 C-H 键的硝化研究的很少。由于脂肪族的硝化比芳香族的困难的多，反应条件要求比较严苛，通常需要高温（4200℃），而高温则会导致 C-C 键的断开。其他的较温和的方法还没有找到。即使反应条件达到了，反应效率也不是非常好。未活化的 C(sp³)-H 键的硝化反应仍然是一个难题，而且意义重大，实现未活化的 C(sp³)-H 键的硝化是有机化学领域的一个里程碑 ，实现 C(sp³)-H 键的硝化后可以进一步被还原成氨基，接着可以被转化为重氮盐，然后可以通过各类反应转化为所需要的官能团。

本次课题研究期望以 Pd 为催化剂，通过导向基策略实现羧酸类化合物beta;位 C(sp³)-H 硝化反应。在有机合成领域，实现非活 C(sp³)-H 键的硝化反应意义重大，然而 C(sp³)-H 硝化的成功实例甚少，仅有几篇成功的实例。因此，我们希望开发一个有效的导向基团，通过导向基团辅助在催化剂作用下进而实现非活化 C(sp³)-H 键的硝化，且能够在温和的条件下高效率的实现硝化反应。

寻找一种温和与区域选择性硝化方法具有重要的实际意义^[4]。在此根据sp²硝化和sp³硝化的不同进行了简单地总结。

（1）Sp²硝化

Pd催化

2010 年，刘运奎和徐振元课题组合作首次报道用喹喔啉作为导向基团的 C-H 键硝化反应^[5] (eq. 1）。该反应采用醋酸钯作为催化剂，在亚硝酸银和过硫酸钾的共同作用下，高效地实现了 C-H 键硝基化反应，以较高的产率选择性的得到一元硝基化的目标产物。该催化体系具有广泛的底物范围及良好的官能团兼容性。

2013 年，刘运奎课题组进一步详细研究了喹喔啉、吡啶、肟醚、喹啉和吡啶导向的 C-H 键硝化反应^[6] (eq. 2）。该方法不受取代基定位规则限制，具有区域专一性，并且具有高效、底物普适性好、避免了使用浓酸造成的环境污染等优点。

2015 年，焦宁课题组开发了分子氧为氧化剂自由基参与的芳基 C-H 键官能团化反应^[7] (Eq.3)。他们以亚硝酸叔丁基酯为硝基源、TBAB 为添加剂，实现了 Pd(OAc)₂ 催化吡啶、嘧啶、肟基及偶氮导向基团诱导的芳烃 C-H 键硝基化反应。

2016 年, Kapur 等报道了钯催化2-氨基嘧啶作为导向基团的 C-H 键邻位硝化反应^[8] (Eq.4)。此方法以 AgNO₂ 为硝化试剂、K₂S₂O₈ 为氧化剂80 ℃ 的 DCE 中反应，可以顺利实现芳香 C-H 键邻位硝化反应。

Cu 催化

2014 年，Gooszlig;en 课题组[23] 开发了 CuNO₃(PPh₃)₂ 催化喹啉酰胺双齿导向的芳基C-H 键邻位硝化反应^[9] (Eq. 5)。该反应以 AgNO₂ 作为硝基的来源，NMO 作为氧化剂，在50℃条件下成功实现了芳环邻位 C-H 键硝化反应。随后，Tan 课题组在以 Cu(OAc₎₂.H₂O 为催化剂、K₂HPO₄ 为碱的条件下，反应48 h 以中等的产率得到邻位单硝基化产物^[10] (Eq. 6)。

2015 年，燕红等使用亚硝酸叔丁酯作为硝化试剂，10％的 Cu(NO₃)₂·3H₂O 高效催化N-芳基酰胺邻位硝化反应^[11](Eq. 7)。该方法可以很好地耐受各种官能团，一系列的苯胺和丙烯酰胺底物都可以顺利反应。

2016 年，章鹏飞课题组报道了喹啉酰胺喹啉环上5位 C-H 键硝化反应^[12](Eq. 8)

Ni-催化

2017年，郭凯等以亚硝酸叔丁酯为硝基源、廉价的镍盐作为催化剂，有效地实现了2-芳基噁唑啉酰胺底物远程 C-H 键硝化反应^[13](Eq. 9)。该反应底物范围广泛，区域选择性较高，并能够实现克级合成。

C(sp²)-H 键硝化的研究相于 C(sp³)-H 键硝化的研究很成熟了，实现 C(sp³)-H 键硝化意义重大，且 C(sp³)-H 键硝化的成功实例甚少，仅有几篇。通过导向基团辅助 C-H 活化策略来实现非活泼的 C(sp³)-H 的硝化仍然是一个难题。

1. Sp3硝化

2014年刘运奎课题组提出了一个独特的在 K₂S₂O₈ 氧化下，AgNO₂ 介导的直接硝化的奎诺沙林三级 C-H 键^[14] (Eq. 10)。

2015年刘运奎课题组进一步致力于探索过渡金属催化的 C( sp³) - H键硝化反应^[15] (Eq. 11)，从而通过 Pd 催化的 C(sp³)-H 键活化实现8-甲基喹啉的高效温和硝化，但其是苄基位 C-H 键的硝化。

2017年宋秋玲课题组报道了一种通过自由基途径协同催化的高选择性 C(sp3) -H硝化反应^[16] (Eq. 12)，通过抑制 C(sp2) –H键的活化以及近端 C(sp3) –H 键的活化来克服嘧啶的强配位效应。

2018 年，姜超^[17]等报道了一种高效廉价的铜介导吲哚 C-H 键碘化和硝化多米诺反应 (Eq. 13)。在温和的有氧条件下，该反应以吲哚为起始原料一步法合成3-碘-2-硝基吲哚，具有高区域选择性和广泛的底物范围。经过季铵化、醇解两步以中等偏上的产率脱除导向基团，生成3-碘-2-硝基吲哚。该反应通过碘化亚铜和叔丁基亚硝酸酯反应生成 Cu（III）物种，对吲哚的3位进行亲电加成-还原消除形成3-碘吲哚中间体，随后经过 C-H 键活化、硝基自由基氧化加成和还原消除等步骤生成目标产物。

２．本课题要研究或解决的问题和拟采用的研究手段（途径）：

本论文主要包括以下几个方面的研究内容：

1. 通过大量文献的阅读，了解非活化的 C(sp3)-H 键硝化对于有机合成领域的重要意义以及C-H键硝化的背景知识，包括理解传统硝化反应、过渡金属催化导向基团辅助的惰性C-H 键硝化反应的机理研究。
2. 选择叔丁基羧酸为原料合成修饰过的八氨基喹啉导向的叔丁基羧酸类化合物底物，并以此底物进行探索实验。

。

探索硝化反应发生的最优条件，筛选适合反应进行的最佳氧化剂、溶剂、催化剂、硝基源、温度、时间以及反应物的配比等。在较温和条件下，高效地合成目标产物。

1. 在最优反应的条件下进行底物拓展，验证方法的底物普适性。并且进一步研究目标产物的应用。
2. 设计氘代实验、氢氘交换实验、自由基捕获实验以及反应中间体的捕获实验验证反应可能的机理。

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