化学-酶法偶联催化合成精细化学品的研究进展
摘要：在过去的十年里，将化学催化和生物催化桥接起来的化学-酶法偶联催化多步合成的成功案例不断增加。这是由明显的优势驱动的，如更高的产量、更低的成本、更少的纯化步骤、更高的环境效益。尽管符合绿色化学和可持续化学原则的概念很有吸引力，但要将“相异催化领域”的不同反应条件、试剂耐受性和溶剂系统结合起来是一项重大挑战。本综述的目的是为了描述化学-酶法催化偶联合成精细化学品的研究进展，包括时间分区、空间分区、酶固定法和光/电催化，为化学家们设计新的化学-酶法偶联催化提供指导。
关键词：化学酶促级联反应；生物催化；化学催化；一锅反应
一、文献综述
衡量一个国家的化学工业实力的最重要依据是其精细化学品的生产水平。近些年以来，传统的化工行业，主要是传统石油化工和基础化工，已经日薄西山。为了继续发展化工行业，很多国家积极在精细化学品行业寻求机遇，除此以外，人们对更优质的化学品的需求也让精细化工得以进一步发展。为了尽快提高精细化工行业的生产水平，改善技术不足的问题，可以引入化学-酶法偶联催化合成，不仅可以提高生产效率，还可以减少环境污染，是一种具有高技术含量，高发展前景的新技术。2018年诺贝尔化学奖的主题是蛋白质工程技术的快速发展，化学-酶法可以合成造福人类的药物如西他列汀、辛古拉韦和立普妥等[1][2]
化学-酶法偶联催化可以突破普通酶法的限制，最好地将酶的高效催化作用重现在化学合成中。为完成这一目标，主要有两个难点：一方面，化学催化剂通常在恶劣条件下（极端 pH 值、高温和有机溶剂等）被激发，而大多数酶在温和条件下（中性 pH 值、环境温度和水溶液等）表现出最佳活性。另一方面，经常遇到不同学科的催化剂之间不相容和相互失活。因此，实施这一概念的主要挑战依赖于寻找兼容窗口，其中两种催化剂共存并发挥其活性，使合成序列能够有效进行。[3]
本综述将叙述改进mo-CECRs的策略，并列举一些例子，使化学家们更易将酶促步骤纳入级联反应，这反过来将有助于整合不同的催化学科，并且通过这些来预测未来化学-酶法偶联合成的研究方向。
时间划分是为了模仿细胞内反应按一定顺序发生，在一锅级联反应中避免不相容的成分和条件的共存。实现这一目标的方法包括连续添加反应组分（例如催化剂、试剂、辅因子、助溶剂等）和补充操作，如调节溶剂、浓度、温度和pH值，添加清除剂和去除区负面因素。Grogeuml;r和Schmitzer通过钯催化的铃木交叉偶联反应与立体特异性还原酶的结合，开发了一种两步化学酶级联制备手性二芳醇的方法[4] ,这是有关水性mo-CECR的第一个例子。Pd催化的苯硼酸和对溴苯乙酮之间的铃木反应在碱性水溶液中70°C条件下进行，但红球菌属的脱氢酶（ADH）在室温和中性ph条件下进行。所以在第一个反应结束时，在不分离交叉偶联产物的情况下，调整条件，以通过ADH的立体特异性还原二芳基酮。有趣的是在这个反应中，在Suzuki偶联组分对ADH活性的影响研究中，钯催化剂没有抑制作用，即使在接近复合物溶解度极限的浓度下，而偶联反应中的添加剂游离磷烷在高浓度下抑制ADH。通过从系统中去除该添加剂，在大于99%的ee中制备三（S）-二芳基醇的总收率为91%。在酶促步骤之前进行偶联反应来暂时分离两个催化系统，可以调节温度和 pH 值以包含酶，最终产生具有高生产率和对映选择性的目标产物。
