静脉麻醉药可以被简单定义为经静脉注射而产生麻醉效果的一类药物，具体而言，它们普遍具有镇静、催眠、镇痛等作用[1]。近年来，随着起效更快、恢复时间更短、不良反应更少的静脉麻醉药的研发与应用使这一领域得到了极大的发展。理想的静脉麻醉药应具有如下几个特征：a 具有较高药效，即小剂量可达到镇静、催眠或麻醉诱导的作用；b 代谢产物无毒性或蓄积作用；c 具有较高治疗指数；d 具有良好理化性质，易溶于水，且能够长期保存、抗菌；e 无过敏、心血管、呼吸抑制等副作用；f 对心脑血管、内分泌系统无影响，不产生血栓、静脉炎折射疼痛；g 价格经济[2,3]。
静脉麻醉的研究和发展为外科手术及术后治疗创造的良好的条件。其中苯二氮卓类（benzodiazepines，BZDs）药物近年来发展迅速的一类静脉麻醉药物。短效苯二氮卓药物起效快，作用时间短，因此常被用于镇静、催眠和麻醉诱导等领域。BDZs的神经学效应呈剂量依赖性，从低剂量开始具有抗焦虑作用，随着剂量增加出现镇静、遗忘，最终诱导麻醉。但由于其代谢产物仍具有一定活性，停药后无法迅速恢复而产生残余效应。
苯二氮卓类药物在临床实践中具有多种适应症，如治疗焦虑失眠、肌肉松弛、麻醉诱导及减轻中枢神经系统病变或癫痫引发的痉挛。由于它们具有良好的遗忘、抗焦虑和镇静等药效，因此被用于镇静麻醉领域。第一个苯二氮卓药物氯氮卓（利眠宁）于1960年面市。此后，不断有新型苯二氮卓类药物涌现：包括短效（三唑仑/咪达唑仑）、中效（劳拉西泮）和长效（地西泮）等。苯二氮卓类药物作用于gamma;-氨基丁酸（GABA）受体，是现今应用最为广泛的处方药物之一[4,5]。
人们对苯二氮卓类药物主体构效关系已进行了深入的探究，其核心化学结构是苯环和二氮杂环的融合。文献中对其主体构效关系进行了深入的总结：a. 首先通过对A环不同取代位点和取代基的筛选比较，发现当A环7位上为供电子取代基时（如：各种类型的胺基取代、羟基、甲氧基等），化合物的药效明显减弱，为吸电子取代基时（如：卤族原子取代、硝基、羰基等）化合物药效增强。其他各取代位点引入取代基后药物活性均减弱。此外，将A环替换成噻吩或吡啶环活性较好，其他杂环则会使药效降低。b. B环为七元含氮杂环，是苯二氮卓类化合物的活性基团。在1位氮原子上引入烷基将会延长药物作用时间（例如地西泮即为长效药物）；2位羰基若被其他原子取代则药效减弱；3位上为羟基时通常是此类药物的代谢产物，其活性降低；5位连接芳环时药效最强，若为其他取代基时活性减弱。c. C环也是苯二氮卓化合物的活性必须基团，当2rsquo;位为吸电子取代基时活性较好，且通常为氯、氟原子取代时镇静活性较强。
图1 苯二氮卓类化合物结构
虽然苯二氮卓类化合物种类繁多，但真正常用于临床的药物主要包括地西泮、劳拉西泮、三唑仑、咪达唑仑等为数不多的几种。氟马西尼(flumazenil)合成于1979年10月，是当前应用于临床的第一个特异性苯二氮卓类拮抗药。其中咪达唑仑是现今临床上使用最为广泛的镇静催眠药。它作为第一种水溶性的苯二氮卓药物，现已广泛应用于临床镇静和全麻诱导。咪达唑仑起效快，无静脉并发症，相比于曾经采用过的地西泮、劳拉西泮更适合麻醉诱导。但由于其在肝内通过细胞色素P450 代谢，受肝功能影响较大，代谢产物1-羟基咪达唑仑仍有活性（是咪达唑仑的20%~30%），容易导致药物蓄积唤醒时间延长，由此另一药效相似且副作用小的苯二氮卓类药物瑞马唑仑的研究得到广泛关注。瑞马唑仑是咪达唑仑的类似物，在咪达唑仑的结构上引入一个可以代谢的甲酯侧链，从而得到的一个超短作用的苯二氮卓类药物。瑞马唑仑同样作用于GABAA受体，产生麻醉作用。它在体内快速被非特异性酯酶水解为唑仑丙酸，唑仑丙酸对GABAA受体的亲和力为瑞马唑仑的1/400[6]。因此，瑞马唑仑的代谢物不具有药理活性，这使得瑞马唑仑较其他苯二氮卓类药物恢复时间更快。I期和II期临床实验研究同样表明，瑞马唑仑较咪达唑仑代谢更快，恢复更迅速。
图2 咪达唑仑和瑞马唑仑结构
BZDs的结合位点位于GABAAR的alpha;和gamma;亚基的交叉处。alpha;亚基的1、2、3、5型对BZDs具有高亲和力，而alpha;亚基的4、6对BZDs不具有亲和力。BZDs在alpha;与gamma;亚基结合处结合引起GABAAR构象改变，从而增强其与GABA结合。BZs受体根据亚型和相关临床效应进行分类。含有alpha;1亚基的BZ1受体高度集中在皮质、丘脑和小脑中，主要发挥镇静和遗忘效应。另外，地西泮的抗惊厥作用也是通过BZ1受体的alpha;1亚基实现；BZ2受体含有alpha;2亚型，主要集中于边缘系统、运动神经元和脊髓背角等区域，有抗焦虑和松弛肌肉的作用[7,8]。
尽管苯二氮卓类药物作用广泛且药效理想，但其持续使用遭受到一些质疑：最理想药效下的耐受性、多种副作用（对GABAARs的激动调节作用于所有正常或异常的大脑回路和功能）、产生生理和心理依赖、严重的戒断综合症。苯二氮卓类药物缺乏镇痛作用，必须与其他麻醉药物连用以达到足够的镇痛效果。由于长期和过度使用产生的依赖性至今仍影响着许多患者。此外，苯二氮卓类药物对神经元的抑制具有普遍的剂量依赖性，随着药物剂量的增加逐步产生镇静、抗焦虑、遗忘至最终的麻醉作用（但从镇静到麻醉的逐步深入仍是不可预测的，因为在深度镇静时产生呼吸抑制作用限制了药物用量，可能发生剂量太低而不能诱导麻醉的情况）。
疼痛常伴随众多重大疾病，它在临床研究中的价值日益突出。静脉麻醉药在临床中的应用已有半个多世纪，其中苯二氮卓类是近年来发展迅速的一类药。它们通过与GABAA受体上不同亚型相结合，产生镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛、麻醉诱导等作用。目前临床中常用的不同结构类型和作用时长的苯二氮卓类药物已有十余种。但由于该类药物使用时常伴随依赖性成瘾性，且其中大多药物代谢产物仍具有一定药效从而无法使患者迅速恢复常态，长期使用易导致药物蓄积作用，阻碍了其进一步发展。开发起效快、恢复时间短、无蓄积作用的苯二氮卓类药物是目前研究的热点。
