开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
癌症是当今世界主要的死亡原因之一[1,2]，并且世界卫生组织估计在2005-2015年间癌症将导致数百万人丧命[3]。化疗和放射治疗是治疗癌症的主要选择[4]，但是它也有许多不希望的毒副作用，主要是因为这两种治疗手段都没有肿瘤靶向性，因此在杀死肿瘤细胞的同时也会对健康细胞产生毒性反应[5,6]。因此，发展有效的策略来加强癌症的精准治疗，以及采用联合化疗的方式来提高药效降低毒副作用是目前研究热点[7-14]。Lee等[15]报道，用表皮生长因子抑制剂埃罗替尼(erlotinib)对肺癌细胞进行预处理后，可以明显地提高阿霉素(DOX)的DNA损伤作用，从而加强细胞凋亡效应。这项研究表明，联合化疗时药物给药的时间先后间隔对联合化疗协同效应具有最大化的作用。然而，由于每个药物不同的药代动力学性质，不同的渗透性和在实体肿瘤中的分布情况的差异，给同时靶向两种药物到相同肿瘤细胞带来困难[16,17]。为了解决这些挑战，Morton等[18]用叶酸功能化的脂质体作为递送平台可以实现两种药物在细胞内的共定位和协同的erlotinib/DOX的先后顺序释放。然而，这种单一的脂质体不能精确地控制药物的释放顺序。此外，相比于有效的靶向配体的修饰策略，纳米系统可以利用肿瘤微环境的pH和正常组织间的差异来增强细胞的内化，并且这种方法可以用来治疗大部分的恶性肿瘤[19,20]。
为此，本课题首先将erlotinib负载在pH敏感的脂质双分子层间(HHG2H18-L),并且包覆在氨基修饰的荷载DOX的介孔硅纳米粒（MSN-NH2）表面，构建一个pH敏感电荷翻转的erlotinib/DOX共传递纳米粒子（M-HHG2H18-L(E D)）。功能化的HHG2H18-L包含1，5-十八烷基-L-谷氨酸-2-组氨酸-六氢苯酐（HHG2H18）在生理环境下带负电荷，并且在肿瘤细胞外pH（pHe）条件下可发生电荷翻转作用，由负电转换为正电，从而促进肿瘤细胞对M-HHG2H18-L(E D) 的摄取。同时，由于HHG2H18的咪唑基团在肿瘤细胞的内涵体/溶酶体pH环境（pHi）中可进一步吸收质子而产生的质子海绵效应，可促进M-HHG2H18-L(E D)逃逸内涵体/溶酶体。另外，连接六氢苯酐的酰胺键在pHi=4.0-6.0下可发生水解作用而暴露出游离氨基，使M-HHG2H18-L(E D)正电性进一步增强[21]，因此可以与MSN-NH2产生强烈的正电斥力，导致表面包覆的脂质膜稳定性下降，从而释放出DOX。在整个载体中，MSN-NH2，一方面因为它与DOX之间具有强烈的相互作用，所以减缓了DOX的释放速度，保证了erlotinib先释放，另一方面在pHi条件下，通过与正电性的HHG2C18-L的静电斥力来增加DOX的释放，从而确保erlotinib和DOX之间的特定释放间隔。M-HHG2C18-L(E D)的外壳和核心是实现药物的顺序释放的关键。
二、拟解决问题
1. 共载erlotinib和DOX并且能实现药物先后释放以达到协同治疗的目的。
2. M-HHG2C18-L(E D)有无系统毒性，对细胞生存期的影响及M-HHG2C18-L(E D)的抗肿瘤效果。
3. 构建Lewis肺癌小鼠模型中，研究M-HHG2C18-L(E D)的肿瘤靶向能力和肿瘤抑制作用。
三、研究/设计方案
1.介孔硅纳米粒子和氨基功能化的介孔硅纳米粒子的合成和表征
