开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、实验背景
阿尔茨海默病(Alzheimerrsquo;s disease，AD)，又称老年性痴呆，是一种神经系统退行性疾病，临床上主要表现为渐进性记忆减退、认知功能障碍以及其他神经精神症状和行为障碍。
AD的两个主要特征性病理改变:
1、beta;-淀粉样蛋白(amyloid beta;-protein，Abeta;) 异常沉积。Abeta;包括Abeta;40 和Abeta;42(其中Abeta;42 更易发生淀粉样变性)。Abeta; 的聚集和异常沉积是 AD发病机制中的首要和中心环节。Abeta; 是机体的正常代谢产物，由 beta;-淀粉样前体蛋白(beta;-amyloid precursor pro-tein，APP)水解而来，当某些原因导致 APP 代谢异常时，Abeta; 生成增多和(或)降解减少就会造成 Abeta; 大量沉积。
2、Tau 蛋白过度磷酸化。目前，tau 蛋白过度磷酸化已是公认的 AD 神经病理学机制之一。研究显示，老年痴呆患者中的 tau蛋白较非痴呆老年对照高约 300%，其中起主要作用的是磷酸化的 tau 蛋白，但当机体由于某些原因发生异常致使 tau 磷酸化的速度高于去磷酸化速度时，体内的 tau 就会增加。
3、胰岛素信号传导通路障碍。近年来，关于胰岛素及其信号传导通路与 AD 关系的研究迅猛发展。脑内胰岛素信号传导通路异常在散发性老年痴呆的发生、发展过程中有重要作用。主要的胰岛素信号传导通路有 4条:磷脂酸肌醇激酶蛋白激酶 B(phosphatidyl inosi-tol3-kinase/protein kinase B，PI3-K/PKB)途径、磷脂酶C(phospholipase C，PLC)途径、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinas，MAPK)途径和 Wnt 途径，其中 PI3-K/PKB 途径是主要的信号传导通路。胰岛素 PI3-K/PKB 信号传导通路被激活后，抑制通路下游多个位点糖原合成酶激酶-3(glycogen-synthase ki-nase-3，GSK-3)的活性，GSK-3(包括 GSK-3alpha; 和 GSK-3beta;)在 tau 磷酸化的调节中有着潜在的生理功能，尤其是 GSK-3beta; 的激活会增加 tau 蛋白的异常磷酸化，异常磷酸化的 tau 蛋白与微管的结合能力减弱，最终导致神经元纤维缠结;而 GSK-3alpha; 也被证实可以通过干扰 alpha; 分泌酶的活性促进 Abeta; 的生成及沉积。另外，MAPK 途径也和 AD 的发病有着紧密的联系，胰岛素通过该途径可加速 APP 通过高尔基网转运至浆膜，从而抑制了 Abeta; 的过量沉积。一旦胰岛素信号传导通路发生障碍，就会造成Abeta; 过量沉积及 tau 蛋白过度磷酸化，从而导致 AD 的发生。
胰岛素受体在脑内广泛区域发现，提示大脑同样是胰岛素的敏感器官之一。在脑内，胰岛素除了具有调节代谢作用外，还具有神经调质和神经内分泌作用，影响神经递质的释放和再摄取，并改善学习和记忆能力。
AD 患者存在胰岛素代谢的异常及胰岛素抵抗。胰岛素及其增敏剂类药物不仅能够提高胰岛素受体的敏感度, 还能够减轻炎症反应、促进Ａbeta; 淀粉样蛋白的释放和清除, 有益于记忆功能的改善。多项研究表明，胰岛素调节beta;-淀粉样蛋白( Abeta;) 和Tau 的代谢。胰岛素抵抗可能通过以下途径影响AD 的发生、发展过程。①胰岛素抵抗可以加重Abeta; 在脑中的沉积，加速AD 的进程。胰岛素降解酶( IDE) 是Abeta; 清除过程中的关键酶，胰岛素抵抗可引起IDE 的活性下降，从而使脑组织中Abeta; 的清除下降。②胰岛素抵抗，胰岛素信号转导途径障碍，导致tau 蛋白的重要磷酸激酶糖原合成激酶3( GSK-3) 活性升高，导致tau 蛋白的过度磷酸化，从而导致神经原纤维缠结的形成。有研究发现，2型糖尿病大鼠大脑组织中tau 蛋白呈过度磷酸化改变，可能是导致AD 发病风险增高的重要原因: 海马细胞内由于胰岛素抵抗，导致GSK-3 活性升高， tau 蛋白出现过度磷酸化改变。
氧化应激是细胞氧化 - 抗氧化失衡而导致的应激损伤状态。因此,当 ROS的 生成 增加而 其清 除减少 , 或者对氧化修饰的大分子修复减少时 , 氧化应激就会发生。在AD中，自由基增多，脂质过氧化，钙稳态失调，细胞色素C释放，会增强氧化应激，最终导致神经元凋亡/死亡，ROS的增加也会损伤胰岛素信号通路。转录因子Nrf2是细胞氧化应激反应中的关键因子，是细胞抗氧化还原的中枢调节者，Nrf2通过与抗氧化反应元件（ARE）相互作用，可以诱导编码抗氧化蛋白（SOD，GSH等）和ǁ相解毒酶的表达，在细胞防御保护中发挥重要作用。有文章报道高脂饮食会增加海马内的氧化应激，并降低Nrf2的表达。
