阿普斯特片溶出方法开发及处方研究文献综述

一、选题依据及意义

阿普斯特片是Celgene公司开发的治疗活动性银屑病关节炎成人患者的制剂，由fda于2014年3月批准上市，目前在其他国家尚未上市。由于阿普斯特为BCS4类（低溶解度低渗透性），其溶出的研究极为重要。然而，目前各国药典对阿普斯特片的溶出方法及质量标准均无记载，仅有fda说明书上简要提及。因此，为了进行该药仿制药的开发，需对其溶出方法进行开发并根据该方法进行处方筛选并将自研药与原研药进行溶出曲线拟合，得到与原研药溶出行为一致的药物。

二、研究目标与主要内容

1.研究目标：

溶出度是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。溶出度是片剂质量控制的一个重要指标，对难溶性的药物一般都应作溶出度的检查。根据fda说明书，阿普斯特为低溶解度低渗透性类药物，处方研究中与原研药的处方拟合是难点。本课题利用阿普斯特片原研药进行溶出方法开发，对溶出介质、介质体积、温度、转速、篮法或桨法、取样时间等设计实验得出最优方法并进行方法验证。然后利用该溶出方法并结合fda说明书上的处方组成进行处方筛选，主要利用片剂本身对溶出的影响因素进行考察，最后将自研药与原研药进行溶出曲线拟合，得到溶出行为一致的药物，为仿制药的开发提供依据。

2.主要内容

2.1 阿普斯特片简介

（1）药理作用

（2）理化性质及生物学性质

2.2 溶出方法开发

（1）溶出度研究的重要性

（2）设计实验对溶出方法中各个参数（包括溶出介质及体积、温度、转速、取样时间、

篮法或桨法）进行选择，获得最优方法

（3）溶出方法验证

2.3 处方研究

（1）原辅料性能考察（主要为原辅料相容性等）

（2）处方设计（参考fda文件上的处方组成）

（3）处方筛选（通过对影响片剂溶出的因素，包括粒径、硬度、包衣液增重、各个辅料

的比例等的研究进行处方筛选）

（4）自研药与原研药溶出曲线拟合

三、研究方法和手段

（一）研究方法

1.文献研究法：搜集整理相关研究资料，为研究做准备；

2.实验研究法：设计实验选择相关条件，建立溶出方法；利用该方法对处方进行筛选；

3.对比研究法：自研药与原研药溶出曲线拟合；

（二）研究手段

通过网络、数据库的文献查询，建立研究方法和实验设计，并通过实验验证得到最终结论。

四、参考文献

1.阿普斯特片说明书[EB/OL].

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/205437s005lbl.pdf

2.国家食品药品监督管理局.普通口服固体试剂溶出度试验技术指导原则

3.USP39-NF34 S1lt;1092gt; Dissolution Procedure : Development and Validation

4.王亚敏.浅谈溶出度检查方法的建立[J]药物分析杂志，2007,27（10）1667-1670

5.谢沐风.如何科学、客观地制定溶出度试验质量标准[J]中国医药工业杂志，2012,43（3）A23-A32

6. 谢沐风.改善溶出度评价方法，提高固体药物制剂水平[J]中国医药工业杂志，2005, 36(7) 447-451

7.国家食品药品监督管理局.化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则

8. 施捷，车宝泉，周立春，尹光，孙毅，王威.左炔诺孕酮片溶出度方法研究及制剂学评价[J]药物分析杂志,2013，33(4) 689-694

9.国家食品药品监督管理局.化学药物制剂研究基本技术指导原则

10. 国家食品药品监督管理局.化学药物稳定性研究技术指导原则

11.闰丽，商萍.片剂溶出度影响因素分析[J]黑龙江医药VOl.19 NO.5 2006

12. 王敬伟.兰索拉唑片处方工艺研究及质量研究[D]吉林：吉林大学，2013

13. 杨建宏；吴莹；李治芳；张霞.枸杞多维钙咀嚼片的处方筛选及制备工艺的优化[J]天津药学，2009,21（6）5-7

14.高迎春,张亮,王晓娟,张莉.卡托普利混合骨架片的处方筛选及优化[J]中国医院药学杂志 ,2004 ,24(3) 159-160

15．谢沐风.溶出曲线相似性的评价方法[J]中国医药工业杂志，2009，40（4）308-310

16. 陈贤春, 吴 清, 王玉蓉, 等. 关于溶出曲线的比较和评价方法[J]. 中国医院药学杂志, 2007, 27 (5): 662-664.

17. 马玉楠. 采用fnof; 2 因子法评价溶出曲线的相似性需注意的问题[EB/OL]. [2007-08-06] http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePageamp;id=1549

五、文献综述

阿普斯特片主要治疗有活动性银屑病关节炎（PsA）的成人患者以及全身治疗或光疗的中重度斑块型银屑病患者。该药由Celgene公司开发，于2014年经fda批准上市，目前没有在别的国家上市。在欧洲有申请片、口服液和口服混悬液。阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶4抑制剂，对环单磷酸腺苷有特异性，PDE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加，发挥治疗作用的特异性机制尚未明确。阿普斯特为白色至淡黄色粉末，在水中几乎不溶，溶于丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃等有机溶剂，生物学分类为4类，属于低溶解度低渗透性药物。对于该类药物，其溶出的研究极为重要。然而，查阅各国药典，对阿普斯特片的溶出方法及质量标准均未记载。建立普通口服固体制剂体外溶出度试验方法，有下列作用：评价药品批间质量的一致性；指导新制剂的研发；在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。如何研究和建立一个有效的溶出度检查方法，并对检查方法进行验证，是药品研发和生产中特别需要关注的问题。对于溶出方法的开发，参考美国药典 (USP)39- 国家处方集 (NF)34lt;1092gt; 章节“溶出度检查方法的建立和验证”中溶出方法建立最开始要考察滤膜相容性、药物在不同介质中的溶解性和稳定性、介质选择和体积、溶出装置选择，然后进行方法建立，因素包括：介质脱气、转速、溶出装置、下坠球类型、介质组成、取样时间点、溶出曲线测定，最后进行方法验证，其内容为：专属性、线性、范围、准确度、回收率、精密度、耐用性、溶液稳定性。在国内，王亚敏认为其内容为原料药与制剂的理化性质、溶出仪的选择、转速的选择、介质的选择、溶出曲线测定、方法的完善，并对方法的分辨效力及耐用性进行考察。谢沐风认为在溶出曲线测定前，须先进行以下几项工作：“pH- 溶解度”曲线的测定；药物 pKa 的查询与测定；主成分在各溶出介质中的稳定性；测定原研品的多条溶出曲线；质量标准中各参数的制订（包括溶出介质种类、取样时间点、溶出装置、转速、介质体积、投料量、测定法）。关于溶出介质及体积选泽，普通口服固体试剂溶出度试验技术指导原则中认为溶出介质的体积一般为500、900或1000 mL，溶出介质的体积最好能满足漏槽条件，一般应采用pH值1.2sim;6.8的水性介质。对于不溶于水或难溶于水的药物，可考虑在溶出介质中加入十二烷基硫酸钠或其他适当的表面活性剂。关于漏槽条件，其定义为溶出介质体积应为溶解主成分 ( 为制剂最大规格量 ) 所需体积的 至少3倍。目前大部分所采用的方法为以通用体积（900-1000ml）为出发点，根据某药物在某溶出介质中的溶解度来推算采用何种溶出介质或添加多少浓度表面活性剂。而谢沐风认为该方法忽略了制剂本身起增溶作用的意义，认为要取原研制剂采用多条溶出曲线对其予以分析和辨明。溶出方法建立后必须进行方法验证之后才成立。化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则中方法验证内容中包括专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性、系统适用性。参考其他溶出度研究文献，均对以下内容进行了验证：线性关系考察、回收率试验、溶液稳定性、滤膜吸附试验、精密度。由fda中阿普斯特片的说明书中了解到其处方组成及比例为：素片：阿普斯特（10%），一水乳糖（60%），微晶纤维素（26.25%），交联羧甲基纤维素钠（3%），硬脂酸镁（0.75%）；包衣液：聚乙烯醇（40%），聚乙二醇（20%），滑石粉（15%），氧化铁红、黄、黑（总25%）。化学药物制剂研究基本技术指导原则中提及的处方研究内容为对原料药和辅料的考察（原辅料理化性质、生物学性质、相容性研究）、处方设计、处方筛选和优化（制剂基本性能评价、稳定性评价、临床前和临床评价）。原辅料相容性研究主要将辅料与各个主药以一定比例混合，进参照化学药物稳定性指导原则进行影响高温、高湿、光照实验，重点考察性状、含量、有关物质等等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。关于如何进行处方筛选，王敬伟在其学术论文中是以体外释放度为指标，运用正交试验设计进行片芯处方筛选，运用均匀设计法对处方进行了优化；杨建宏等人则通过单因素考查试验,选择合适填充剂、矫味剂、黏合剂,并通过正交设计确定最优处；高迎春等人采用两因素六水平的均匀设计法筛选混合骨架片的优化处方。综上，多采用正交试验法进行处方筛选。。进行仿制药研究，处方筛选后必须进行体内外相关性研究，多采用自研药与原研药溶出曲线相似性评价。陈贤春等介绍了多种溶出曲线比较的方法，主要包括非模型依赖法和模型依赖法。非模型中又包括相似因子、溶出效率、偏离度、释放区间、相似等效限等；模型依赖法中包括Weibull模型、Higuchi模型、Hixson-Crowell模型、Kormeyer-Peppas模型等。其中相似因子 f2被fda推荐为比较两条溶出曲线相似性的首选方法，其数学表达式为

式中T i 和 R i 分别为各取样时间点仿制制剂与参比制剂的平均溶出率，n 为取样时间点个数

当f2在50-100之间时，表明两种制剂溶出度相似或者等同。由于该方法存在一定的局限性与缺陷：

f2容易受溶出点时间数目影响且溶出度测定最后一个点的设计对f值至关重要。马玉楠提到计算 fnof; 2 因子时，选取的时间的间隔无需相等，但两制剂所取各时间点必须一致，且时间点应不少于 3 个；在溶出率 85％以上的时间点应不多于一个，否则将会使 fnof; 2 因子变大。谢沐风在参考日本厚生劳动省颁布的2006 年版 《仿制药生物等效性试验指导原则》 与 《固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则》确定了f2计算的时间点：1.参比制剂在 15 ～ 30 min 内平均溶出率达 85％

以上：比较 15、30 和 45 min 三个时间点。2.参比制剂在 30 min 至结束时间内平均溶出率达 85％以上，以参比制剂平均溶出率达 85％ ( 缓控释制剂为 80％ ) 的时间点为 Ta，比较 1/4Ta、1/2Ta、3/4Ta 和 Ta 四个时间点的两者平均溶出率。3.参比制剂在结束时间内平均溶出率未达 85％，以参比制剂在结束时间点平均溶出率的 85％的时间点作为 Ta，比较1/4Ta、1/2Ta、3/4Ta 和 Ta 四个时间点。综上，我们拟采用先利用原料药在4种不同ph的介质中的溶解度对介质初步选择，用该介质分别对篮法和桨法不同转速（50、75、100转）进行实验，筛选最优条件再对原研多条曲线进行研究，确定最优方法，然后对线性关系、回收率、溶液稳定性、滤膜吸附试验及精密度等进行验证，确立最终方案。并以溶出曲线为依据对自研片进行单因素考察，筛选出合适的粒径、硬度、包衣液增重、各个辅料比例，最后利用f2因子进行溶出曲线拟合。

六、工作进度安排

（一）准备阶段

1.2016年2月22日至3月11日，查阅收集文献资料，确定论题，准备开题报告。

2.2016年3月15日至3月25日，进一步修正研究研究目标、内容和方法，完成开题报告。

3.2016年3月26日至2016年5月10日，进行实验设计以及实验，获得科研数据。

（二）写作阶段

1.2016年5月11日至月13日，整理文献资料和数据。

2.2016年5月14日至5月24日，撰写论文初稿。

3.2016年5月27日至5月31日，提交论文初稿，并根据指导教师意见修改论文初稿和二、三稿。

4.2016年6月1日至6月8日，论文定稿、打印、送审，准备论文答辩。

（三）答辩阶段

论文答辩的具体时间由学院确定

七、预期成果

完成论文《阿普斯特片溶出方法开发及处方研究》