开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
肿瘤是严重威胁人类健康的重大高发疾病之一，已经成为我国居民的第一位死因，我国科学和技术发展规划纲要已将恶性肿瘤的基础和应用研究列为公共卫生与重要疾病防治的关键科学问题。因此，新颖抗肿瘤药物的研究不仅是临床肿瘤治疗和提高我国人民健康水平的迫使需要，而且对我国的医药产业和社会发展具有重要意义。
肿瘤是基因变异产生的疾病，控制细胞生长、分化的基因一旦有缺陷，就会导致生长调控的混乱，加上一连串的变异，从而丧失修补基因错误的功能以及逃离监控基因的机制，组织就会失去控制的生长分化，逃避凋亡程序等。
研究发现，p53是与人类肿瘤相关性最高的肿瘤抑制因子，在DNA转录、细胞生长和增殖以及许多代谢过程中有重要作用，能够有效地对抗组织增生，促进细胞凋亡，具有维持基因组稳定、抑制或阻止细胞转化的功能，从而抑制肿瘤的发生。
在大约200多种不同的肿瘤中约有一半的肿瘤存在p53基因突变，p53基因功能的丧失可导致早期肿瘤的发生并与肿瘤的恶性程度相关。而在另一些存在野生型p53基因的肿瘤细胞中则有其他因素抑制p53基因的表达，促进肿瘤的生长。在正常细胞中，p53基因的表达量很低，但当细胞组织内出现缺氧或DNA破坏等情况时，p53基因就开始大量聚积并激活。
在p53基因下游众多调节因子中，mdm2基因是p53的最为关键的负调节子，其与p53之间保持着精细的平衡。两者的表达产物，MDM2蛋白与p53多肽(p53基因表达产生)是一对相互拮抗的蛋白质，二者形成负反馈调节通路，共同调节细胞生长周期。
MDM2蛋白的表达水平由野生型p53的水平控制，p53基因的激活能诱导mdm2基因的转录和MDM2蛋白的表达，从而与p53结合，形成p53-MDM2复合物。复合物形成后，MDM2蛋白与p53转录区结合从而封闭p53基因的转录活性，抑制其功能。MDM2亦可发挥泛素连接酶的作用，使p53泛素化，泛素化的p53被蛋白酶体识别、降解而直接被清除，从而抑制由于p53积累导致过高的活性。因此MDM2可通过两种途径对p53进行抑制：一、直接与p53结合并抑制受p53调控的基因的表达；二、MDM2本身是E3泛素连接酶，可以使p53泛素化从而导致p53被蛋白酶体降解。
另一方面，mdm2基因也对p53基因的转录活性有直接抑制作用，高表达MDM2蛋白可使p53基因失活，细胞内低浓度的p53基因又可降低mdm2基因转录，关闭p53-MDM2负反馈环路，使p53基因回到维持细胞正常功能状态的水平。
在人肿瘤细胞中，MDM2蛋白会由于各种原因产生过量表达累积，MDM2一旦过量表达，p53和MDM2之间的负反馈调节就会失调。由于外界压力造成的p53激活机制被认为不足以克服MDM2的负反馈转录激活区下游调节作用，从而导致不充分的生长停滞和凋亡作用。因此，阻断p53-MDM2的结合作用被认为是克服肿瘤造成的MDM2过度表达而释放p53功能的重要研究思路。
鉴于MDM2是p53的关键调节因子，阻断其对p53的结合可以逃离负反馈控制并引起p53的聚集和激活。目前主要通过3条途径来释放p53或激活p53通路:
