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开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
GMP即药品生产质量管理规范，是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中的问题，加以改善。简要地说，GMP要求制药、食品等生产企业应具备良好的生产设备、合理的生产过程，完善的质量管理和严格的检测系统，确保最终产品质量符合法规要求。 在制药企业的日常生产中，返工与重新加工是经常发生的情况。返工与重新加工作为药品生产工艺里与药品质量安全息息相关的工艺环节，在新版GMP里得到了明确的规定与划分。在新版GMP中，重新加工被定义为：“将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同于常规生产工艺进行再加工，以符合预订的质量标准。”返工被定义为：“将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部返回到之前的工序，采用同样的常规生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。”尽管GMP对于重新加工与返工做了明确的界定，但是在日常检查中依然有检查员发现一些药品生产企业至今仍无法完全厘清重新加工、返工行为的关系。比如不少企业往往对于不合格制剂中间产品的返工感到很头痛，因为有的企业甚至会将返工与回收混淆，从而给制剂产品质量带来隐患。 另外，除了返工和重新加工的定义需要企业进一步明晰之外，企业还应注意到二者所带来的质量风险是不一样的。返工工艺通过了事前的工艺验证，重新加工则属于采用不同工艺再制。因此，重新加工的产品质量风险大于返工产品的风险，返工受控制的程度要大于重新加工受控制的程度。另外，即使返工产品按照原工艺路线生产，也和正常产品一次性通过工艺路线存在差别，质量风险也是不同的。因此，企业对于返工或重新加工后的产品通常需要进行额外的检验来保证产品质量。关于这一点，欧盟GMP规定：对返工处理后会回收合并的成品，质量控制部门应考虑需要进行额外的检验。 因此，本文希望通过对目前国内生产企业对于不合格产品处理情况的分析，指出现阶段药品生产企业在返工和重新加工方面存在的问题，根据国内新版GMP以及国外较为先进的GMP制度中的有关规定，提出切实可行的有利于规范药品生产企业返工与重新加工操作的建议，达到确保药品质量安全的目的。 |
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本文所采用的研究方法主要是文献分析法、比较研究法。 第一，文献分析法。通过搜集国内外有关GMP返工与重新加工问题研究的期刊、论文、报告等文献资料，并对所搜集资料进行整理和归纳总结，比较全面的了解国内外学术界对GMP返工与重新加工问题的研究现状，以及其对于返工与重新加工二者的定义及看法。 第二，比较分析法。本文在具体分析过程中，着重从针对对象、生产工艺、检验标准等方面来比较返工与重新加工这两个操作规程的区别与联系，同时结合对于国内外GMP中关于返工与重新加工问题异同点的比较，以得到关于返工与重新加工二者关于定义、执行、检验标准等方面的较为准确的评价，并能够为提出国内药品生产企业执行过程中存在的问题提出相应的解决方法提供借鉴。 |
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药品生产是保证药品质量安全的源头环节，从原料投入到加工中间体再到包装，这其中包含很多道大大小小的生产工序。尽管重新加工和返工作为目前国内药品生产企业在日常中常常发生的工序，其定义也只是在近几年中在新版GMP中得到了明确的界定。在这一背景下，还是存在很多企业对于二者概念模糊不清、无法严格按规定操作的情况。很多国内外专家对于这一情况，都有着各自的见解。 梁毅教授早在新版GMP发布之前就已指出应明确界定返工与重新加工二者的定义，他还提出了预防在先、区别对待、应用周密的文件管理等原则以便规范 处理返工和重新。同时，他还认为，返工和重新加工，尤其是重新加工应当由生产管理部门和质量管理部门对其方案进行评估，必要时还应进行详尽的同步验证、回顾性验证和再验证，在此基础上分别建立返工和重新加工规程。在实施的过程中，应当有针对性地采取控制措施；对于经历了返工和重新加工的产品，应该有针对性地增加检验项目，格外关注杂质和稳定性的情况。 学者康晓霞对于重新加工、返工的要求及具体实施要点进行了分析，并简要阐述了重新加工和返工操作的区别。他认为，药品生产企业在对待重新加工和返工的问题上，应该充分关注具体产品的质量特性以及具体产品经历的加工过程的特点，必要的时候按照质量风险等级对企业内部进行的返工和重新加工进行分级，每级适用于不同的风险控制措施。 学者缪宝迎作为市级药监局的检查员，主要结合了对于药品生产企业的日常检查情况指出了企业在生产过程中存在的问题，并针对这些问题进一步区分了返工与重新加工的定义，帮助企业明晰两者的界定，以便达到规范操作。 学者颛孙燕则是对于上海市的多家药品生产企业的返工和尾料回收情况进行了专项调研，他们发现很多企业在进行返工和尾料回收的操作过程中缺乏必要的管理措施，甚至有个别企业利用返工和尾料回收变相延长药品的有效期。针对这种的探讨，他们认为可以从尽可能减少不合格品、退货产品和尾料，不合格品的正确处理，完善药品监管的法规要求等方面来改善目前存在的问题。 学者袁松范则是具体化地针对原料药生产中的返工问题提出了自己的见解。他认为如果因为同样的原因而返工的批号达到5%，就应该把它纳入SOP，成为常规的工艺过程，在成为工艺过程之前还应该进行验证。 学者徐卫国认为药品生产企业应掌握新版GMP认真资料填报要求入手，简析了申报过程中易出现的问题并进行了分析，以期为准备新版GMP认证企业提供帮助和指导。关于返工和重新加工，他指出企业应该简述返工、重新加工的管理原则、方式，进行返工、重新加工的批次情况以及是否写入了企业年度产品质量回顾分析报告中。 学者刘伟强在《国内外药品GMP对比调研报告》中指出，无论是返工还是重新加工都必须充分记录，通过产品记录可以显示药品的来龙去脉。另外，如果重新加工过程可能引入新的杂质，应当对其进行监控，并与既定工艺所生产的杂质分布进行比较。如果常规分析方法不足以确认重新加工产品的质量，应当采用其它的方法。 学者王锐华指出药品GMP建设项目是一个较为复杂的特殊工程项目，在GMP建设管理中必须要对风险管理予以重视。在实施的过程中，应当有针对性地采取控制措施，对于经历了返工和重新加工的产品应该有针对性地增加检验项目，格外关注杂质和稳定性的情况。此外，必要的时候对问题批次前后的批次质量状况也应该予以调查和关注。 |
