泽泻的肾毒性及其机理研究
1.泽泻及其肾毒性研究
泽泻为泽泻科植物泽泻Alismaorientale（Sam.）Juzep.的干燥块茎，性寒，味甘、淡，归肾、膀胱经，具有利水渗湿、消肿、泄热等功效。《神农本草经》称其“主风寒湿痹，乳难，消水，养五脏，益气力，肥健”。临床上主要用于治疗小便不利、水肿胀满、泄泻尿少、痰饮眩晕、热淋涩痛等症，是治疗肾炎的常用中药之一。
一直以来，泽泻潜在的毒副作用不甚明晰。《中华人民共和国药典》2015年版中写明泽泻无毒，而《南方有毒药物及其中毒的处理》中的表述为全株有毒，且根部较毒。姜淋洁[1]给予健康昆明小鼠泽泻总提物(水提物)13.75g/kg·d、8.25g/kg·d，泽泻组份1提取物5.5g/kg·d、3.2g/kg·d，泽泻组份2提取物5.64g/kg·d、3.4g/kg·d。结果表明组份1高剂量、总提物高剂量均能很明显的升高两性小鼠尿素氮、肌酐、N-乙酰-beta;-D氨基葡萄糖苷酶、gamma;-谷氨酰转移酶等的含量，组份2高剂量只能显著升高两性小鼠肌酐及N-乙酰-beta;-D氨基葡萄糖苷酶的含量，并且能显著性降低骨形态发生蛋白-7的表达量，同时升高单核细胞趋化蛋白-1的表达量。组份1高剂量组对小鼠的肾脏损伤最严重。乐智勇等[2]分别给予昆明小鼠泽泻水提物13.75g/kg·d和8.25g/kg·d灌胃，连续10周。结果表明与正常雌、雄组小鼠相比，给予泽泻提取物的组别小鼠均呈现不同程度的慢性肾毒性症状，如体重减轻、肾脏系数降低，血清中尿素氮、肌酐、N-乙酰-beta;-D氨基葡萄糖苷酶水平显著升高。雌性与雄性小鼠之间没有显著性差异。表明长期大剂量服用泽泻水提物可导致小鼠慢性肾毒性，这种毒性不存在性别差异。祝建辉等[3]研究发现1/2肾切除鼠、1/2肾切除鼠泽泻水煎剂20g/kg·d灌胃2个月、1/2肾切除鼠泽泻水煎剂50g/kg·d灌胃1周大鼠肾重/体重比值均较正常鼠、正常鼠泽泻水煎剂20g/kg·d灌胃2个月、正常鼠泽泻水煎剂50g/kg·d灌胃1周组显著增加。1/2肾切除鼠泽泻水煎剂50g/kg·d灌胃1周后和1/2肾切除鼠泽泻水煎剂20g/kg·d灌胃2个月后肾组织光镜下可见肾间质炎性细胞浸润及肾小管内管型，而正常鼠、正常鼠泽泻水煎剂20g/kg·d灌胃2月、正常鼠泽泻水煎剂50g/kg·d灌胃1周、1/2肾切除鼠均无明显改变。表明泽泻水煎剂对正常大鼠肾脏并无明显毒性作用，但对一侧肾切除大鼠有一定的肾毒性，可导致其肾间质炎症细胞浸润和小管损害
以上研究结果表明，关于泽泻肾毒性的研究结果不一致，有的认为长期大剂量服用泽泻水提物对于小鼠有慢性肾毒性，而有的研究表明泽泻对肾脏相关指标有一定影响，但仍未达到有毒的水平。目前除偶有肝毒性与肾毒性的报道外，临床观察泽泻无明显副作用。
然而，药物性肾损伤日渐成为临床上较为常见的、有严重后果的药源性疾病。随着药物滥用，致使药物引起的急慢性肾衰的报道日益增多。有研究者统计，我国每年死于药物不良反应的人数近20万，其中药源性肾脏疾病占34.2%[4]。近年来，国内外关于中药导致肾损伤的报道日益增多，这给一向被认为“天然、低毒”的中药蒙上阴影，成为中药现代化的亟待解决的科学问题之一。
2.自噬是药物肾损伤的重要机制
自噬是由溶酶体介导的蛋白质和细胞器的降解过程，参与清除衰老的细胞器及破坏的蛋白质，维持细胞内环境稳定。自噬现象高度保守，几乎存在于所有物种，广泛作用于细胞生长、增生及肿瘤发生等过程。自噬生理现象受到严格的调控，在细胞正常生理活动和疾病过程中具有重要作用，了解其分子机制对于研究或探索自噬与部分疾病的相互关系意义重大。
研究报道发现，自噬是中药致肾毒性的重要保护性机制之一[5]。中医药防病治病的本质是通过调节机体内在机能状态，达到防病治病的目的。中医药和自噬都具有调控的特点。在细胞饥饿、生长因子缺乏、缺氧等条件下，以及一些病理状态下，自噬对维持细胞的存活有积极的作用，然而，过度的自噬可导致细胞的程序性死亡。同时，在药物过度暴露环境中，自噬抑制可延缓肾小管上皮细胞凋亡。因此，揭示药物肾毒性的自噬调控机制对于减轻药物肾损伤具有潜在的临床意义[6]。
