- 研究背景与研究目标
生物统计是根据数理统计的原理和方法描述、推断、预测和控制客观因素对生物现象数量变化影响的一门方法类学科，已广泛应用于农学、人口学、医学、卫生学和药学等生物医药卫生领域。近年来，对药物研发的临床试验设计以及统计推断方法的研究一直是生物统计研究的热点和焦点。
要了解一种治疗方法是否对某种疾病有效，需要进行严格的科学试验和分析，临床试验就是为了寻求对患某种疾病的人最合适的处理而进行的人体试验。临床试验设计为达到研究目的，采用一般试验设计原理和方法，同时还需遵循相应临床医学准则。本课题就是基于临床实验设计的方法来研究的，主要包括以下几个方面：1.回顾已有的一些试验设计方法；2.比较两阶段设计和贝叶斯设计方法；3.比较连续重新评估设计（CRM）、3 3设计和贝叶斯最优区间（BOIN）设计。
通过对一些试验设计方法的比较，来得出各种设计方法的优缺点以及它们的适用性。
- 文献综述
Ⅰ期临床试验是人体药理学研究，通常是非治疗目的，一般在健康志愿者中进行，但在抗肿瘤等具有显著潜在毒性药物情形下，通常选择常规治疗失败的重病患者作为研究对象，此时的统计方法应具有较强的安全性保障，并符合伦理学要求，即要求病人在最大可能的可以分配到最有效的剂量下进行试验。因此，最大耐受剂量（MTD）的精确估计是相当重要的，若估计的MTD低于真实的MTD，则可能使后期试验的药物有效性过低；若估计的MTD太高，则可能使参加后期试验的病人有接受过高毒性剂量的风险。
首先是对一些贝叶斯方法或非贝叶斯方法、适应性或非适应性方法的比较。《抗肿瘤药物贝叶斯Ⅰ期临床试验设计方法比较研究》1一文主要讨论三种Ⅰ期临床试验方法：3 3设计、CRM设计和mTPI设计：3 3设计是传统的基于规则的Ⅰ期试验设计的代表，由于操作简单，易于为医生和临床试验工作者掌握，所以仍是当前被广泛使用的Ⅰ期设计方法；CRM设计和mTPI设计都是基于模型的贝叶斯自适应设计，其中CRM是最早提出的贝叶斯Ⅰ期试验设计方法，与3 3设计比较，其估计精度较高，而且将病人分配到最优计量下进行试验的比例也高；mTPI方法是最近提出的贝叶斯Ⅰ期试验设计方法，此方法基于统计决策理论，其效果与CRM相近，但临床实际中操作的复杂度远低于CRM，所以在美国已开始被广泛应用。《适应性设计方法在抗肿瘤药物剂量探索临床试验中的研究》2一文对侧重于单药安全性的最佳设计方法进行了研究,包括参数方法及非参数方法,结果显示连续重新评估方法可以比传统方法更准确的估计出MTD，只是这种方法对统计者有较高的要求,且依赖于数学模型的选取；以及对现有的设计方法进行了比较，包括传统设计、成组增减设计、递增设计、lsquo;A Brsquo;设计、加速滴定设计等，研究结果发现,贝叶斯思想可以在剂量探索临床试验`,得到很好的应用,不仅能提高试验效率,还能使受试者在试验中最大程度地获益。《临床试验研究中剂量探索的设计方法简介》3对参数方法、非参数方法以及适应性设计方法进行了比较，结果显示非参数设计方法以其简便的操作过程得以在早期临床试验中广泛使用；基于贝叶斯思想的参数设计方法亦由于其对先验信息的充分利用而显示出优越性；而适应性设计以其对试验过程的灵活调整而越来越受到重视。《临床适应性设计及在新药研发中的应用》4中论述临床适应性设计产生的背景、主要内容、类型，以及在新药研究中的应用与实施等，并说明适应性设计相比传统设计具有设计灵活、节约成本、缩短研发时间、加快新药上市、符合伦理的优点。
其次，关于两阶段设计和贝叶斯设计，《Optimal Two-Stage Designs for PhaseⅡ Clinical Trials》5一文中探讨了最优两阶段试验设计的理论及其在Ⅱ期临床中的应用。通过计算机模拟给出了最优设计和极大极小设计的比较，指出两阶段设计能够使最大样本容量达到最小，也能用于关注毒性的药物的预备试验，具有较高应用价值。《肿瘤新药Ⅱ期临床试验中的多阶段设计》6中介绍多阶段设计,包括单阶段设计、二阶段设计和三阶段设计的统计学原理和设计思路,并提供各阶段设计所需样本含量和早期终止的价值。在《Bayesian Sequential Monitoring Designs for Single-Arm Clinical Trials with Multiple Outcomes》7中提出了一个贝叶斯方法用来在单臂临床试验中监测多个结果。每个患者的反应可能包括不良事件和疗效结果，可能发生在不同的研究阶段。他们使用了一个Dirichlet多项式模型来适应一般离散多元反应，提出了用于早期终止研究的高得令人无法接受的不良结果的比率或低的期望结果的比率的贝叶斯决策标准和监测边界。说明了单臂癌症试验的各种各样的方法，包括生物化学疗法的急性白血病试验，骨髓移植试验和抗感染试验。
最后是CRM、3 3和BOIN设计方法的比较。《基于连续重新评估方法寻找药物的最大安全剂量》8一文利用连续重新评估的方法，充分利用已有的试验数据，及时更新有关参数，同时结合目前多元比较中很流行的小样本似然比率方法，从而得出最佳的答案。结论是目前使用的方法是根据事前的标准，由既定方法和计算公式得出药物的最大安全剂量，不能根据最新的试验数据及时调整模型参数，因此得到的结果往往不是最佳。本方法建立的确定药物最大安全剂量方法能够弥补这一缺点，更为准确。《第Ⅰ阶段临床试验中—引入启动规则的逐步CRM》9中秉承了Tao(2002)逐步CRM的思想，引入启动规则，对Gasparini and Eisele(2000)提出的曲线自由的(Curve-free)CRM做了进一步改进，使试验所需要的时间和试验中中毒人数的百分比大大降低，从而有利于该理论方法的临床实现。《抗肿瘤药物贝叶斯Ⅰ期临床试验设计方法比较研究》1一文对传统3 3设计的算法进行了描述，并指出3 3方法的优势是其方法本身简单，临床研究者在无需统计学家帮助的情况下，即可自行进行MTD的探索研究。但由于3 3设计方法本身粗糙而存在MTD估计不正确、过多病人分配在低剂量下进行试验、不能灵活地设定MTD靶水平、剂量水平将需设定过多等不足。但因其直观且易被临床实际工作者实施，所以仍在Ｉ期临床试验实践中被大量采用。《Bayesian Decision-optimal Interval Designs for Phase I Clinical Trials》10一文中，通过将剂量发现作为贝叶斯决策问题，提出了一种新的灵活的方法来选取区间边界，使将不适当的剂量分配给病人的概率降到最低。他们得出了不管是理论上还是数值上，所得到的最优区间设计不仅具有理想的有限的大样本，而且在实践中特别容易实现，与现有设计相比，这种优化设计具有平均性能的可比性，以及低的产生不良后果的风险。
- 研究思路与研究方法
- 研究思路
（1）研究主题：临床试验中两阶段设计与贝叶斯设计方法的比较以及CRM、3 3与BOIN设计方法的比较。
（2）研究框架：
第一章：一些常见试验设计方法的回顾
第二章：两阶段设计方法和贝叶斯方法的比较
