开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、文献综述
乳腺癌是一种发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤，是导致全球女性发病率和致死率最高的主要癌症[1]。根据肿瘤受体的表达不同可分为雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）阳性、人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，HER2）阳性和三阴性亚型，其中80%的乳腺癌患者为ER [2]，说明大部分肿瘤是激素依赖性的。ER是属于甾体超家族的一类核受体，包括ERalpha;和ERbeta;两个亚型，其中ERalpha;是雌激素诱导的乳腺癌基因的主要调节剂[3]。临床实践证明，激素依赖性乳腺癌对于内分泌治疗反应较佳且术后良好[4]。临床以ER为靶点的乳腺癌内分泌治疗药物有选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs）和选择性雌激素受体下调剂（Selective Estrogen Receptor Degraders, SERDs）[5]。另一种通过抑制与雌激素产生相关的生物合成酶而开发的芳香酶抑制剂（Aromatase Inhibitors, AIs）也是临床治疗激素依赖性乳腺癌的有效药物。
SERMs通过拮抗内源性雌激素与ER的结合，令ER复合物处于拮抗构型，使得靶基因的转录衰减，细胞周期被阻断在 G1 期，从而表现出抑制乳腺癌癌细胞增殖的作用[5]。他莫昔芬（Tamoxifen）是第一个被FDA批准的SERMs，用于治疗激素依赖性乳腺癌的最广泛使用的抗雌激素药物，用于治疗转移性乳腺癌以及绝经后患者的辅助治疗[6]。由于他莫昔芬在子宫中表现的激动剂活性，长时间使用会增加患者罹患子宫内膜癌的风险。导致血栓栓塞风险增高[7]的毒副作用以及获得性耐药都限制了他莫昔芬在临床治疗中更广泛的应用[8]。导致获得性耐药最重要的一个原因是体内存在着多种通路使得雌激素受体可以通过非配体依赖性的方式被激活，从而进一步促进乳腺癌细胞DNA的转录和翻译，导致肿瘤细胞的增殖，最终导致肿瘤细胞复发和耐药。所以抑制乳腺癌细胞中雌激素受体（ER）的表达，理论上不仅可以阻断配体依赖性的雌激素受体信号通路，而且对于配体非依赖性的雌激素受体信号通路也会具有良好的抑制效果[9]。
SERDs在拮抗ER同时可以与之结合而降低其稳定性，促使其被胞内蛋白酶体降解而显著降低ER水平。ER水平下调会对其通路产生全面抑制，从而抑制癌细胞增殖。氟维司群（Fulvestrant）是第一个被FDA批准的SERDs，用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌治疗[10]。但是由于氟维司群较差的物理化学和药代动力学性质[11]，无法口服给药，只能通过大剂量的肌肉注射来维持有效的血药浓度。正是由于SERDs的优点以及氟维司群的不足，越来越多的学者加入SERDs药物的研发，以期得到一个口服利用度较好的SERDs药物。
图 1 他莫昔芬和氟维司群结构式
目前已进入临床试验阶段的SERDs如AZD9496[12]、GDC-0927[13]，其主要结构特点是用非甾体母核来模拟雌二醇结构，从而保证化合物与ER具有良好的亲和力，同时在母核的适当位置引入苯丙烯酸侧链来发挥活性作用。侧链中羧酸基团与ER的配体结合域（Ligand Binding Domain, LBD）中螺旋12末端带正电荷的偶极子相互作用，除了可发挥抑制作用，还可通过改变LBD构象加速ER的降解[14]。这些化合物通过改善口服生物利用度，提高血药浓度，在临床前都表现出优于氟维司群的ER降解以及抑瘤能力。
图 2 AZD9496和GDC-0927结构式
基于传统SERDs药物最终导致蛋白酶体依赖性ERalpha;蛋白的部分降解[15]，研究者们开发出可以实现ERalpha;蛋白完全降解的新型治疗药物ERD-308[16]。ERD-308是一种靶向蛋白质降解的嵌合体（Proteolysis Targeting Chimera，PROTAC），一端是结合ERalpha;蛋白的配体，另一端是结合内源性E3泛素连接酶VHL[17]的配体，通过一段含有醚键的6碳链连接而构成的三联体小分子药物。实验表明ERD-308 相比氟维司群能诱导更完整的 ER降解，在MCF-7细胞中比氟维司群更能有效抑制细胞增殖。ERD-308的进一步优化可能会促使产生一类全新的有效治疗剂，用于治疗晚期和转移性激素依赖性乳腺癌。这提示我们这种三联体结构在治疗激素依赖性乳腺癌有广泛的前景，以期开发出更多高效优良的SERDs药物。
