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本人已查阅过哪些科研资料及调研情况： [1]孔娇,龙亚秋.蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2及其抑制剂的研究进展[J].药学进展,2019,43(07):517-526. [2]. Tonks, N. K., Protein tyrosine phosphatases--from housekeeping enzymes to master regulators of signal transduction. Febs Journal 2013, 280 (2), 346-378. [3]. Grossmann, K. S.; Rosaacute;rio, M.; Birchmeier, C.; Birchmeier, W., Chapter 2 – The Tyrosine Phosphatase Shp2 in Development and Cancer. Advances in Cancer Research 2010, 106, 53-89. [4].许云,章云,郭晓红,柯越海.蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂的研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志,2016,30(08):886-892. [5] Hof P,Pluskey S,Dhe-Paganon S,Eck MJ,Shoelson SE. Crystal structure of the tyrosine phosphatase SHP-2[J].Cell,1998,92(4):441-450. [6]Tonks NK.Protein tyrosine phosphatases:from genes, to function, to disease.Nat Rev Mol Cell Biol, 2006, 7:833-46 。 [7]Zhu HH, Feng GS.The dynamic interplay between a PTK (Kit) and a PTP (Shp2) in hematopoietic stem and progenitor cells. Cell Cycle, 2011, 10:2241-2 [8]Li J, Yen C, Liaw D, et al.PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, Cell Cycle, 2011, 10:2241-2 [9]Hof P,Pluskey S,Dhe-Paganon S,Eck MJ,Shoelson SE. Crystal structure of the tyrosine phosphatase SHP-2[J].Cell,1998,92(4):441-450. [10] Ran, H.; Tsutsumi, R.; Araki, T.; Neel, B., Sticking It to Cancer with Molecular Glue for SHP2. Cancer Cell 2016, 30 (2), 194-196. |
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课题的意义及我国在这方面已进行的工作情况： 蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）是哺乳动物信号转导中的关键控制元件，能够催化磷酸酪氨酸的去磷酸化反应。[1]PTP的生物学功能受损会导致机体调控混乱而导致努南综合征(Noonan syndrome)、癌症、糖尿病等多种疾病。其中，含 Src 同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）是经过证实的原癌蛋白，是潜在的干预位点。[2,3]SHP2广泛参与NF-kappa;B和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)等各条信号通路，进一步调节细胞的各项生理功能。[4]同时，SHP2由Ptpn11基因编码，而Ptpn11基因则被认为是青少年粒单细胞白血病的高危因素。总之，SHP2由于其是重要的节点分子，作为重要的治疗手段受到了越来越多的关注。 在过去的研究中，我们通过高通量筛选，发现了一类小分子SHP2抑制剂a，该类化合物具有良好的选择性和活性，并具有较多可改造的位点，可作为优秀的先导化合物加以进一步研究。 |
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国外的研究动态及发展趋势： 作为重要的节点分子，SHP2在恶性肿瘤的出现和增长中起着重要作用，因此受到了学界的广泛关注。于是，SHP2抑制剂成为了新药开发过程中的重要平台。由于目前发现的SHP2抑制剂数量较少，结构相对单一，难以满足新药开发过程中的需求。因此，开发更多结构新颖、具有良好选择性的SHP2抑制剂成为了关键任务。 PTP家族活性位点高度保守,在SHP1和SHP2中有gt;60%序列是相同的,并且二者的PTP结构域中有大约75%的序列是相同的。[5]因此，如何提高SHP2抑制剂的选择性成为了关注的焦点。 已发现的SHP2抑制剂中，NSC-87877（基于高通量筛选得到）、PHPS1（基于高通量筛选得到）和SHP099(基于高通量筛选得到),其中SHP099可以同时结合PTP和与其邻近的外围结构，稳定SHP2的自抑制结构，并且对其他PTP家族（包括SHP1）和激酶没有显著活性，从而具有良好的选择性。
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开题报告
今年来，恶性肿瘤在我国呈现高发态势，发生率和死亡率均有提高，由于病情发展到后期肿瘤易扩散和转移，因此难以根治，复发率高，治疗效果难以令人满意。因此，SHP2作为潜在的干预靶点可能与癌症的发生和转移相关，但在癌症的发生发展方面的作用机制尚不明确。 蛋白酪氨酸磷酸酶控制蛋白酪氨酸残基的可逆磷酸化，该过程参与了细胞内许多重要的信号转导通路, 与细胞的增殖、分化、迁移、黏附和凋亡等生命活动密切相关[6,7,8]。PTPs还参与协调胚胎、组织及器官的发生发育以及免疫预防等多个机体重要的生理、生化过程[6]。其异常被认为会导致多种疾病的发生，如自身免疫缺陷、糖尿病等。因此, 研究PTPs的上下游调控机制对于了解相关疾病的分子机制和寻找靶向治疗靶点有很重要的意义。 SHP2含有两个串联的 Src 同源物2（SH2）结构域（N-SH2/C-SH2），催化位点结构域（PTP）和带有两个磷酸化酪氨酸位点的C-末端尾部。在未激活状态下,SHP2处于自抑制状态,N-SH2与C-PTP相互结合抑制了磷酸酶活性[9]。但在生长因子、炎症因子等的刺激下，自抑制状态被破坏，转变为活化状态，催化底物的去磷酸化。 SHP2参与生物体内的多种信号通路的调节。SHP2结合位点存在于受体酪氨酸激酶（RTK）和骨架衔接子（GAB，IRS，FRS蛋白等）中，因此这种“分子开关”确保SHP2仅在适当的细胞区域被激活[10]。在生长因子和细胞因子信号传导中，SHP2位于 RAS的上游，并使ERK / MAPK途径完全活化[11]。此外，SHP2结合免疫检查点蛋白PD-1，参与调节T细胞的活性，使其成为肿瘤免疫治疗中一个有潜力的靶点[12]。
本课题主要对化合物进行合成，合成步骤如下 Scheme 1. Synthesis of N-Methylamino Pyrimidinone 1: (a) Amine, BOP, DBU, DMF, RT, 3 Days, 59% Yield (b) Boc2O, DIPEA, DMF, RT, 1 h, (c) NIS, DMF, RT, 10 min, 39% Yield (2 Steps) (d) ArSH, CuI, TMEDA, K3PO4, 1,4Dioxane, 100 °C, 1.5 h, and (e) TFA, DCM, 3 h, 51% Yield (2 Steps)
该课题项目合成化合物所需仪器包括磁力搅拌器、油浴锅、旋转蒸发仪、低温反应器、微波反应器、真空泵、油泵、烘箱、分析天平等。 该研究项目所需的分析、检测仪器设备，包括LC-MS、NMR、紫外可见分光光度计、用制备和分析电泳系统以及符合GLP标准的实验室和设施等。
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