2-苯并咪唑类H3受体拮抗剂的设计、合成和活性研究
1.1研究背景和意义
组胺（1-1）是一种内源活性物质，通过与其受体结合发挥广泛的生理作用。目前已发现的组胺受体有4类，分别是H1，H2，H3和H4受体，它们都是G蛋白偶联受体。H1受体与过敏反应有关，其拮抗剂如氯苯那敏，西替利嗪已成为临床上广泛使用的抗过敏药。H2受体参与调节胃酸分泌，其拮抗剂如雷尼替丁，西咪替丁可通过减少胃酸分泌治疗胃溃疡等消化系统疾病。H4受体于2000年被发现，主要存在于肥大细胞，嗜酸性细胞等免疫细胞，起着免疫调节的作用[1]。
1983年, H3受体被Arrang等[2]人发现，并在1999年被Lovenberg等[3]人成功克隆。H3受体主要分布在中枢神经系统，在周围组织中也有分布，如胃肠道，心血管系统等[5]。它是一种突触前自身受体，可以调控组胺的释放[6]，同时它也是一种异身受体，可以调控其他神经递质，如乙酰胆碱（Ach），5-羟色胺（5-HT），去甲肾上腺素（NA），和多巴胺（DA）的释放（如图Figure. 1所示）[7-10 ]。由于其在中枢系统的高浓度，并且调控众多神经递质的释放，因此是一个中枢系统疾病的优良靶标。
H3受体位于人体第20号染色体[13]。根据Lovenberg的研究结果，人体H3受体cDNA全长2.7kb，包括一个298bp的5非翻译区，一个1335bp的开放阅读区和一个1100bp的3非翻译区[4]。开放阅读框经翻译形成一个含有445个氨基酸残基的H3受体。其氨基酸序列与H1，H2分别有约22%和21%的同源性。而与H4的序列同源性为35%，跨膜区更是高达58%[4]。
Figure. 1 H3受体的转导通路[16]
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