一、立题依据
1.药物杂质研究的意义
药品从生产阶段开始，一直到被使用之前，运输、储存、销售，各个环节都难以避免地会受到外界影响，产生一些和自身效果无关的物质，这些物质称为杂质。药品杂质不仅会降低药效，还有可能带有毒性，对患者造成危害。目前国际在进行对原料药的杂质研究时的分类，一般是按照人用药品注册技术要求国际协会（ICH）发布指南中的Q3A(R2)提出的相应要求来进行。原料药杂质整体上被分成了三种，分别是无机杂质、有机杂质以及残留溶剂。在药品生产过程中常见的无机杂质有：催化剂、无机盐、配位体、试剂等；而有机杂质则指的是在生产中产生的工艺杂质，大多指的是副产物或者中间体。残留溶剂的本质和有机杂质较为相似，其指的为生产过程中使用的有机溶剂的残留部分。本课题研究的杂质为化学药品中的有机杂质。
药品作为预防、治疗、诊断人的疾病的特殊商品，其安全性直接关系到公众的安全，据研究表明，患者用药过程出现的不良反应中，药物杂质是其中的关键诱因，药品不良反应的发生与药物所含杂质密切相关，如近几年发生的几个药品安全事件：齐二药事件中的丙二醇、毒胶囊事件中的镉以及出口美国的肝素钠中的多硫酸软骨素等。杂质作为影响药品安全性有效性的重要因素，应当作为研究重点。
2.DPP-4抑制剂曲格列汀
2型糖尿病是一种慢性代谢紊乱疾病，其特点是高血糖，胰岛素抵抗和胰岛素缺乏。治疗2型糖尿病的药物种类有很多，根据作用的效果可将其分为：促进胰岛素合成和分泌类药物、提高胰岛素敏感度类药物、alpha;-葡萄糖苷酶抑制剂类药物、胰岛素类似物和胰淀粉样多肽类似物等5大类药物。目前市场上前景最好的是二肽基态酶(DPP-Ⅳ)抑制剂，属于促进胰岛素合成和分泌类药物。
琥珀酸曲格列汀（Trelagliptin Succinate，1），化学名2-{ 6-［(3R) -氨基-哌啶-1-基］-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H -嘧啶-1-基甲基} -4-氟苄腈琥珀酸盐，是由日本Takeda（武田制药株式会社）开发的DPP-Ⅳ抑制剂，能够选择性地抑制DPP-Ⅳ，控制血糖水平。临床试验表明，该药具有很好的安全性和有效性，每周给药一次便可有效控制血糖水平，能改善患者的用药依从性。
随着居民生活水平的不断提高，饮食水平也得到极大改善，糖尿病的发病率每年都在上涨，已经威胁到人民的健康。DPP-Ⅳ抑制剂由于其良好的血糖控制水平和低血糖发生风险小以及不影响体重的优点，成为近年来的研究热点。而对其杂质进行定性和定量分析是保证药品安全有效的重要环节。本课题将对DPP-Ⅳ抑制剂曲格列汀相关物质进行定向合成，结构确证和纯度分析，有利于曲格列汀质量标准进一步完善，也有助于对相关物质的研究。
3.曲格列汀合成工艺
