开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
多肽药物一般是指所含氨基酸数量在50到100以内的小分子蛋白。多肽药物易于合成改造和优化组合，能很快确定药用价值，而且通过临床试验的机率比小分子化合物要高两倍多。多肽的优点使其在药物开发中表现出优势和临床应用价值。多肽药物因适应证广、安全性高且疗效显著，目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗，具有广阔的开发前景。多肽药物主要来源于内源性多肽或其他天然多肽。安替安吉肽[1]由中国药科大学与内蒙古奇特生物高科技术（集团）有限公司合作开发，为1.1类抗肿瘤化学新药，于2013年9月通过CFDA审批，获得临床批件。加拿大Theratechnologies公司研制的tesamorelin [1]（替莫瑞林）是2010年11月获美国FDA批准的首个用于治疗HIV相关性脂肪代谢障碍综合征药物，该药是一种人工合成的新型人生长激素释放因子（GRF）类似物[1]。
多肽合成方法主要有固相合成和液相合成。固相合成是多肽研究的一种常用手段，Merrifield于1963年首次提出了固相多肽合成方法（SPPS），之后直链多肽的固相合成法逐步趋于成熟[2]。在温和反应条件下，肽键的形成是通过活化一个氨基酸（A）的羧基部分，第二个氨基酸（B）则亲核进攻活化羧基部分而形成二肽[3]。肽键的生成方法：（1）叠氮法：叠氮法是古老的肽键缩合方法之一，在肽缩合反应过程中，叠氮物法能够让氨基酸很少发生消旋作用，因此，该方法一直被肽合成工作者广泛使用；（2）混合酸酐法：混合酸酐法是指先将保护的氨基酸的羧基制成高活性的混合酸酐，之后与氨基缩合生成肽的方法。该方法是20世纪50年代初期开始发展起来的，具有反应速度快、产物纯度高、产率高、经济性好等优点，因此备受当今药学工作者的厚爱；（3）其他方法：以上两种方法是化学法合成肽键最常用的方法，此外活化酯法、酰卤法和缩合剂等法也用于肽键的缩合，应根据不同多肽中氨基、羧基和侧链基团的结构选择适当的缩合方法参与肽键的形成。
茜草科（Rubiaceae）植物约有637属10700种，广布全世界的热带和亚热带，少数分布至北温带。我国有18族、98属、约676种，主要分布在东南部、南部和西南部，少数分布在西北部和东北部[4]。该科多药用植物、经济植物和观赏植物，中国药典记载的茜草科药用植物有桅子、茜草、白花蛇舌草、钩藤、毛钩藤、大叶钩藤、无柄果钩藤、华钩藤、巴戟天等[5]，常见的经济植物有咖啡、乌檀等，常见的园林观赏植物有栀子、龙船花、希茉莉、团花等。茜草科植物化学成分类型较多，如醌类、环肽、三萜、生物碱类、环烯醚萜及其苷类等。其中环肽属于环肽类型VII（茜草科类型环肽，RAs），通常由1个D-alpha;-丙氨酸，1个L-alpha;-丙氨酸，3个N-甲基-L-alpha;-酪氨酸和1个其他类型L-alpha;-氨基酸经肽键缩合而成。前期所在课题组已对RAs进行了系统的资源、化学、生物学和新药研究，特别是2014年本课题组报道了RAs类似物合成工作[6]，为本实验的开展奠定了良好的实验基础。
本课题拟研究方法如下图：
发现有生物活性的先导化合物是创新药的前提，也是影响创新药物周期的决定性因素。通过对先导化合物中活泼反应位点的修饰得到一系列衍生化合物，经过活性测试以及构效关系研究，确定结构中的药效团，然后对药效团以外的部位进行优化，能够使活性和生物利用度提高，副作用降低。例如文献报道，丹参酮I具有抗菌、抗免疫、抗肝纤维化和抗肿瘤等药理活性[7] ，磺化后其水溶性得以改善，更有利于人体吸收，在溴化钾存在下，使用过氧二硫酸盐对芳族化合物进行简单区域选择性溴化[8]，能够提高其药理活性。对活性天然产物结构改造或修饰研究中一般只在其取代基或侧链进行衍生化，如烷基化、磺化、酰化、氧化、还原等。本课题拟在对肽中的酚羟基进行结构修饰，以改变其物理化学性质，从而进行进一步研究。
参考文献
[1] 聂彩辉，徐寒梅. 药学进展：综述与专论，2014，38 (3)：196-202.
[2] Merrifield R. B. Science, 1986, 232: 341-347.
