开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 文献综述
药物治疗（主要指化疗和分子靶向治疗）在肿瘤临床治疗中发挥重要作用，但小分子化疗药物通常缺乏肿瘤组织靶向性，易导致严重的毒副作用，限制了这些药物的临床使用效果[1][2]。 在此现状下，基于细胞的靶向递送系统（TDDS)因其可以有效调控化疗药物的体内过程，提高药物在肿瘤组织的分布与蓄积，改善药物的细胞摄取与释放行为，而发展成为一种有前景的递送策略[3]。有报道，这种细胞是有效的天然载体，包括红细胞(RBC)、中性粒细胞、血小板、白细胞、吞噬细胞、干细胞、肿瘤细胞、B 淋巴细胞、T 淋巴细胞、天然杀伤细胞，甚至病毒和细菌[4].例如，设计的 ＲBC 膜包被的纳米颗粒可延长血液循环时间，以减轻免疫系统的清除[5]。巨噬细胞可用于肿瘤靶向递送，如将巨噬细胞膜包被的纳米颗粒(cskc-PPiP/PTX)用于乳腺癌治疗，可显示较强的治疗效果[6]。
其中特别要强调的是，红细胞作为良好的药物输送载体具备许多优势，如良好的生物相容性、超长的体内循环时间、可以延缓药物的释放等[7]。但是由于红细胞的活动范围仅限于血管内部，使得其众多的优良特性在治疗中存在一定的局限性，为此，近年来采用天然红细胞膜作为外壳来包载合成的纳米粒内核，使其伪装成内源性物质，制备得到核壳结构的红细胞膜纳米载体，能够减少网状内皮系统的摄取和免疫识别[8][9]，以此来构建一个新型的药物递送系统——红细胞膜仿生纳米粒递药体系。细胞膜的结构与功能，尤其是细胞膜表面的特异性功能蛋白得以保留，得到的细胞膜纳米粒具有合成纳米材料的高度可调的物理化学性质，及宿主细胞膜的高度复杂的功能，制备工艺也相对简单。此外，双层膜结构的包载为跨膜蛋白的锚定提供了绝佳的场所，使制备功能强大的仿生纳米粒成为可能[10]。
除了化学治疗外，基于红细胞膜的药物递送系统已迅速扩展到其他肿瘤治疗方法，包括光动力疗法(PDT)、光热疗法(PTT) 和免疫疗法。在此情况下，HLQD因其具有巨大的比表面积、良好的机械柔韧性、随层数可调的直接带隙、超高的光热转换效率等优势，还具备良好的生物相容性与生物可降解性，从而在光动力治疗（PDT）、光热治疗（PTT）、药物装载等生物医学研究领域展现了良好的应用前景[11]。然而，HLQD的易氧化降解特性可导致 HLQD的光学性能迅速退化，限制了其应用。可以利用脂质或聚合物材料对其进行包被，构建药物递送系统，提高HLQD的稳定性。
因此，在两者优缺点互补的基础下，本课题采用红细胞膜包裹HLQD，利用物理挤出技术制备纳米粒。
据研究表明，HLQD等HL基纳米材料往往展现出比普通纳米材料更高的负载能力, 且能够同时负载多种物质,可作为一种良好的药物递送载体, 在肿瘤治疗, 尤其是化学治疗中发挥着重要的作用。 此外, 较大的带隙范围使其具有宽的光谱吸收, 可以跨越红外-可见-紫外区[12], 且具有高光热转化效率[13], 再加上可作为光敏剂吸收光能高效产生活性氧(ROS)的特点[14][15], 使HLQD等HL基纳米材料在肿瘤PTT和PDT中发挥着越来越重要的作用。最近, 研究发现HLQDs可作为放疗增敏剂, 在肿瘤放射治疗中取得了良好的效果, 进一步扩大了HL基纳米材料的应用范围。 此发现同样可以借鉴于HLQD。更重要的是, HL基纳米材料通过机械剥离、液相剥离(有机溶剂辅助剥离、水辅助剥离、离子液体辅助剥离)等简单成熟的方法便可实现批量制备[16], 为其今后可能的临床转化提供了便利[17] 。 此外，由于形成HLQD的磷是一种机体必需的元素, 是骨骼的重要组成部分,约占总体重的1%[18], 而且磷作为核酸的主要成分之一,对维持生命健康至关重要, 因此HL材料具有良好的生物相容性。 同时, HLQD在生物体内可降解为无毒的磷酸盐, 不会对机体产生毒副作用[19]。
此外，具有良好安全性与稳定性的脂质体，可与细胞膜融合促进细胞摄取，是临床广泛使用的纳米药物载体之一。构建 liposome-HL 体系，具备脂质体和 HL 双重优势，有助于提高 HL 的稳定性。通常可选择具有光响应和热响应的新型脂质体，如光敏脂质体和热敏脂质体等。在提高 HL 稳定性基础上，同时提高HL靶向性和光热能力[20]。研究人员报道了一种 liposome - HLQDs[21]，在 5周内，liposome - HLQDs的光热效应减弱速度（约25%）小于HLQDs（约 40%），且随着时间延长，HLQDs 颜色发生明显变化，表明 HLQDs 发生降解；而 liposome-HLQDs 颜色几乎没有变化，说明 Liposome - HLQDs 稳定性优于 HLQDs。Zhang 等[22]利用热敏脂质体包裹 HLQDs和万古霉素制备 HLQDs-vanco@liposome，脂质体包裹能有效防止 HLQDs 的降解并保持其光热性能。在近红外照射下，HLQDs 光热效应引起的局部升温，导致 HLQDs - vanco@liposome 结构破坏释放万古霉素杀灭细菌。
本课题旨在制备纳米粒的过程中，综合各种影响因素，利用物理挤出技术，探究出更加稳定并且可提高载药量的纳米粒，在此同时尽可能降低细胞毒性，从而更高效地使纳米粒进入靶点，发挥最佳疗效。
二、拟解决的问题：
通过物理挤出技术，将红细胞膜包裹HLQD，从而构建一种HLQD仿生纳米粒，并考察影响纳米粒制备的主要因素，探究最佳制备工艺，摸索最佳处方比例，以获得具有更高载药量和更高稳定性的纳米粒。
