NO/H2S双供体型开环丁苯酞-阿魏酸衍生物的设计、合成文献综述

 2022-12-04 04:12

开题报告内容：

  1. 研究背景

脑卒中是严重危害人类健康的重大疾病，具有高发病率、高致死率、高致残率和高复发率的特点，已成为全球第一致残和第二致死的疾病。脑卒中分为缺血性和出血性两大类，其中缺血性脑卒中占卒中病人总数的75% ~ 85%。缺血性脑卒中的发病机制非常复杂，遗传风险、血栓、慢性炎症疾病（如高血压，糖尿病）等多种因素均可诱发缺血性脑卒中的产生和发展。通过有效抑制这些因素的发展是抗脑卒中药物的作用机理。

丁苯酞（NBP）是一种作用机制新颖的治疗缺血性脑卒中药物，通过多靶点、多途径、多环节作用于急性缺血性脑卒中多个病理环节，其临床效果已得到肯定。然而，NBP 虽然用药安全，但需要与其它抗血小板聚集、抗氧化药物等联用才能发挥更好的疗效。由此可见，NBP的治疗效果还有待进一步的提高。考虑到一氧化氮（NO）和硫化氢（H2S）作为气体信使物质在维持心脑血管功能、改善脑卒中病理状态等方面起着的重要作用。同时两种气体信使分子H2S和NO在细胞和分子水平网络式地相互调节，互相影响彼此的含量，从而发挥协同作用的生物学效应。因此NO/H2S双供体化合物可能在改善缺血性脑卒中的心血管功能方面优于母药和单供体化合物。

鉴于阿魏酸具有同样的抗血小板聚集和抗血栓的作用，而且阿魏酸酯活性更好。因此，选择阿魏酸作为化合物的连接片段，同时以阿魏酸酯的形式作为连接臂连接开环丁苯酞与NO供体，希望获得具有更好心血管活性的新型化合物。

二、 设计方法及方案

综上所述，对已有药物进行结构修饰、改造，引入其它活性药效基团是获得结构新颖、具有多重作用药物的一个有效方法，根据“一药多靶”的设计思想，我们希望以NBP的开环化合物2-(1-羟基正戊基)苯甲酸（HPBA）为先导物，将侧链羟基通过不同的连接基团与H2S供体耦联，同时，羧基片段与NO供体型阿魏酸片段偶联，设计了新型的NO/H2S双供体型开环丁苯酞衍生物。期望这些化合物在体内相关酶作用下代谢成HPBA，继而环合成 NBP，同时释放阿魏酸、H2S、NO，可以通过协同作用，阻断缺血性脑损伤的多个病理环节，发挥比NBP更强的生物活性。

根据前药原理和拼合原理，我们希望选用NBP 开环物HPBA为先导物，首先对侧链羟基进行氯乙酰化，然后将羧基与NO供体型阿魏酸衍生物缩合。然后氯乙酰基团或与H2S供体直接相互键合，或与不同长度碳链连有哌嗪基团的H2S 供体相偶联。期望这些衍生物在相关酶作用下代谢成 HPBA，后者再环合成 NBP，同时释放阿魏酸、H2S和NO，通过协同作用发挥比NBP更强的生物学活性。

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