开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
肿瘤作为全球性的重大公共卫生问题，严重威胁着人类的健康。目前肿瘤的临床治疗还是以手术、放疗和化疗为主，其中化疗占据不可替代的重要地位。临床化疗过程中，肿瘤耐药是一个非常棘手的问题，也是导致化疗失效的主要原因。而其中肿瘤多药耐药（MDR）是指肿瘤细胞对多种结构和机理不相关的药物产生的获得性耐药。研究发现细胞膜上多种ATP结合盒家族的转运蛋白的过度表达可能与MDR的产生密切相关。这些跨膜转运蛋白可以将药物从胞内泵出，使胞内化疗药物达不到有效浓度，从而导致化疗失败。这些转运蛋白包括：P-糖蛋白（P-gp, ABCB1），胸腺肿瘤细胞耐药蛋白(BCRP, ABCG2)和多药耐药联合蛋白（1MRP1, ABCC）等。其中p—糖蛋白是最被广泛研究的多药转运蛋白，它可以有效的将化学治疗药物从癌症细胞内部排出，起到代谢泵的作用。因此，抑制P-糖蛋白的活性来逆转多药耐药被认为是最有效的。
近年来，多药耐药逆转剂的研究发展迅速，已有多类化合物被证明可以有效多药耐药。这些化合物依照时间顺序大体可分为三代： 第 1代逆转剂包括环孢素、维拉帕米、奎尼丁等; 第2代逆转剂是对第 1代逆转剂进行结构改造而合成，主要包括右维拉帕米(dex-verapamil)环孢素的同系物和哌啶类衍生物等，这些药物对p-糖蛋白的作用均强于第 1代，而细胞的毒性不良反应小于第1代，且逆转p-糖蛋白的活性明显增强，但限制其临床应用的主要障碍是当与抗肿瘤药物合用时，干扰后者的药代动力学；第3 代MDR逆转剂包括: 新型氨基哌啶类逆转剂S9788， 吖叮酮酸酰胺衍生物GF120918, 环丙基二苯并环庚烷类物质Laniquidar及四氢异喹啉累物质Tariquidar等，它克服了第2代的缺点，在与抗肿瘤药物合用时，不影响各自的药代动力学。但最具潜力的MDR逆转剂Tariquidar的研究终止于III期临床，原因为临床中发现其与一线化疗药物连用时，比安慰剂组毒性大，同时IIb期对乳腺癌治疗效果不佳（17人中仅1人出现良性反应，还有人出现较大毒副反应）。因此肿瘤多药耐药逆转剂还有待进一步优化开发。
本课题主要以第三代肿瘤多药耐药逆转剂Tariquidar为先导化合物，进行结构优化，设计合成一系列化合物并对所合化合物进行生物评估，目的是开发新型高效低毒的肿瘤多药耐药逆转剂。
- 要解决的问题
主要解决的问题包括：1.对先导化合物进行优化设计出新颖的结构分子。2.采取合理的实验手段进行设计分子的合成与分离。包括类似结构的不同取代基的一系列化合物的合成与纯化分离。根据不同的取代情况，稍许改变合成条件和分离步骤，能够得到足够的较纯净的产物。所有合成化合物需经质谱、氢谱等验证化合物结构。3.对所合成的化合物进行生物活性评估。
- 可行性分析
利用实验室配套设备，搜集或制备原料，进行目标产物的合成。一般一步反应在4至6个小时内即可完成。一些过夜反应可在当天投料，隔天进行反应的后处理。一般每一步的中间产物需经过硅胶层析柱分离提纯。最终得到的化合物分子需要进行初步的生物活性评估。以上实验操作过程均可以在本课题组完成，在经济上和技术上都存在可行性。
- 研究方法和内容
本课题的主要研究方法就是基于先导化合物的发现和优化。本课题以第三代肿瘤多药耐药逆转剂Tariquidar为先导化合物，进行结构优化，从而得到新型的高效低毒的肿瘤多药耐药逆转剂。主要的研究内容包括三个方面：1.基于先导化合物的结构优化而设计出分子结构。2.通过查阅文献和借鉴实验经验，设计合成路线，合成和分离设计的化合物分子。3.对最终合成得到的化合物做初步的生物活性评估。
- 工作计划
2017.03-2017.04：完成文献查阅、开题报告等前期工作。
2017.04-2017.04：完成化合物合成的工作。
