开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一.课题解决的问题：
针对I类新药HY-071085对其进行系统的动物药代动力学研究，HY-071085开发用于治疗类风湿性关节炎，为柠檬苦素类似物。本实验研究该药物与以CYP3A为底物的药物的相互作用，探究其是否是CYP3A的底物/抑制剂/诱导剂。将运用CYP3A酶的诱导剂/抑制剂进行同时给药，通过建立数学模型，观察其代谢情况。
二．研究方法和技术路线：
实验计划采用人肝微粒体体外温孵的方法，探究待测药物对CYP3A4酶的抑制作用。以咪达唑仑为探针底物，考察其抑制能力，通过对其代谢物1-羟基咪达唑仑的生成量的测定，可以得出实验结论。需要用到酮康唑作为阳性抑制剂对照。
三．文献综述：
HY-071085是正在开发的用于治疗风湿性关节炎的I类新药，该化合物为柠檬苦素类似物，分子式为C32H43ClN2O9，其分子量为635.14.该化合物为白色粉末固体，有吸湿性，在乙腈，N，N—二甲基甲酰胺中易溶，可溶解于甲醇中，在水中微溶，不溶于正己烷，无水乙醇中。为了系统研究HY—071085的药代动力学，为申报临床研究提供非临床药代动力学资料。本实验研究该药物与以CYP3A为底物的药物的相互作用，探究其是否是CYP3A的底物/抑制剂/诱导剂。将运用CYP3A酶的诱导剂/抑制剂进行同时给药，通过建立数学模型，观察其代谢情况。
柠檬苦素又称吴茱萸内酯，是含呋喃环且高度氧化的四环三萜类化合物。据研究表明，柠檬苦素化合物口服吸收较差，主要因为P-糖蛋白的主动外排和细胞色素P450的首过效应。大鼠和比格犬的体内代谢表明口服吸收较差，少量药物进入血液，个体差异较大，血药浓度达峰时间长，进入血液后迅速被代谢消除。其主要排泄途径为粪便，少量入血进入肝脏代谢，少量通过尿液排出，并且有可能粘附在肠壁上。CYP3A2可能是主要代谢酶之一，并且其代谢可能存在性别差异。
根据FDA药品评价与研究中心给出的关于体外代谢和转运介导的药物相互作用研究指导，评价一种正在研究的新药的药物相互作用潜力需要：(1)确定药物消除的主要途径;(2)估算酶和转运体对药物配置的贡献;(3)表征药物对酶和转运蛋白的作用。这种评价通常从体外实验开始，以确定潜在的影响药物配置的因素，以阐明潜在的药物相互作用机制，并为进一步的研究提供动力学参数。体外实验的结果，连同临床药代动力学(PK)数据，为潜在的未来临床研究的需要和适当的设计提供了信息。各种建模方法可以将体外观察转化为潜在临床药物相互作用的体内预测。CYP3A4存在多种诱导机制，促使酶表达水平增加的机制主要有:基因转录水平增加;酶蛋白抗降解能力和稳定性增加等。酶活性增高的机制主要有酶的变构效应等。CYP3A4也存在多种抑制机制，有竞争性、非竞争性抑制机制，不可逆转的自杀型抑制作用等。
CYP3A酶家族在体内代谢内源性和外源性物质时起至关重要的作用，约占肝脏中总P450含量的30%，并参与代谢市面上已知的半数以上的药物，包括氧化、过氧化或者还原等。其活性受到遗传因素，营养成分以及环境因素的影响，再加上广泛的药物相互作用，CYP3A底物代谢在个体间差异明显。CYP3A家族包括CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP3A43，这些酶催化各种反应，具有非常广泛的底物特异性。与此同时，因其能与各式各样结构的化合物发生反应，CYP3A酶具有很高的调节药物反应的能力。当有以CYP3A为底物的药物与所研究药物同时服用时，CYP3A酶的活性会发生改变，从而可能导致研究药物的药代动力学发生改变，对其药效产生影响。首先应当确认HY—071085是以何种方式代谢的，确定药物是否是代谢酶的底物/抑制剂或诱导物。本实验应确认药物是否是CYP3A酶系代谢的。
