一、引言
精神分裂症是一种神经发育疾病，在全球范围内超过2100万人受此影响，是造成健康负担的主要原因之一，对患者家庭和社会有着深刻的影响。1-4一方面，随着生活节奏越来越快，生活压力越来越大，精神类疾病的发病率呈递增趋势，另一方面，以氯丙嗪，氟哌啶醇为代表的传统精神疾病治疗药物不良反应较多，特别是由于胆碱能神经亢进引发的锥体外系症状又要求人们开发药效高，副作用少，特别是不引发或者较轻程度引发锥体外系症状（EPS）药物。二十世纪七十年代氯氮平问世后，新一代抗精神病药物的开发和副作用的降低成为研究的焦点，5-7氯氮平、奥氮平和利培酮为代表的非典型抗精神病药物，被认为有效、更耐受，并且EPS发生的症状更轻。8-9其中，利培酮又因为其副作用除体重增加外几乎忽略不计的优点，10-11被作为一种分子模型，用于开发具有改善效率和降低副作用的新制剂而受到广泛关注。随着计算机技术的发展，量子力学/分子动力学（QM/MM）正在飞速发展，已成为生物化学研究中不可或缺的一部分。在计算机上模拟蛋白利用QM/MM优化药物与蛋白的结合，从原子和电子层面上研究利培酮与多巴胺D3R受体的复合自由能，提取复合机理成为重要的研究方向。
二、摘要
众所周知，正如在大鼠和狗的比较研究中观察到的那样，利培酮同参考化合物利坦司林和氟哌啶醇一样具有5-羟色胺和与多巴胺拮抗的性质。12然而，尽管抗精神病药物与5-HT2A受体结合，13-14但对于该受体在精神病治疗中的有效相关性存在许多异议，因为对于抗精神病作用（约65%）或诱发EPS（约80%）的D2R阈值占用率保持不变，无论5-HT2A受体是否被阻断。事实上，即使5-HT2A受体在低剂量的非典型抗精神病药物下很容易被阻断，这种阻断还不足以缓解精神病。15因此，对多巴胺能神经传递的理解对于精神分裂症治疗的进展是非常重要的。多巴胺通过D1样（D1R和D5R）和D2样（D2R、D3R和D4R）多巴胺受体的协同激活来调节其通路。16-17属于D1样家族的受体通过刺激性G蛋白alpha;亚单位激活腺苷酸环化酶，而D2样家族的受体与G蛋白alpha;亚单位偶联，对腺苷酸环化酶有抑制作用。18在多巴胺受体中，D3R亚型被发现是治疗精神分裂症、帕金森病、19-21情绪障碍22和神经认知障碍23等神经疾病的潜在独立治疗靶点。利培酮的的主要作用机制是阻断引起精神分裂症阳性和阴性症状的D2样受体，在与低/中度D2占用率相对应的剂量下，其引发锥体外症状（EPS）的风险很小。这种副作用发生率的降低可能与它与黑质纹状体区域的D2受体快速解除结合有关，从而恢复多巴胺信号通路。一组典型和非典型抗精神病药物的体外和体内受体结合效应分析显示，利培酮给药期间，D2R与D3R的拮抗作用（以及5HT2a与D2R的拮抗作用）占优势。尽管这些结果对利培酮与D3R的体内相互作用的结论是非决定性的，但它们清楚地表明利培酮对D3R也有影响。对SPECT和PET扫描的研究报告了D2样结构在体内的占有率。纹状体和颞叶皮层中，非典型药物氯氮平、奥氮平、奎硫平和塞特吲哚在典型药物作用不明显的皮质区域占据更大的空间。纹状体多巴胺受体占有率的这种差异以及其他药物的附加特征可能解释了该区域受体的部分阻断，导致EPS发生的概率的降低。而边缘/皮质区域受体D2R/D3R的调节则解释了临床抗精神病药物的作用。6因此研究利培酮与多巴胺的复合机理，并作为一种分子模型，用于开发具有改善效率和降低副作用的新制剂成为了研究热点。通过对利培酮和多巴胺D3受体进行分子对接，结果表明利培酮可能在D3受体结合袋处呈现两种不同的取向。取向1更靠近结合部位的开口，6-氟-1,2-苯并恶唑片段朝向D3受体裂缝的底部，而取向2在结合口袋内更深，相同片段朝向受体表面。为了提高分析的质量，使用QM/MM方法对两个取向进行几何优化，以获得计算与单个氨基酸残基相互作用能时的最佳构象。同时，通过分子动力学模拟两种取向的结合稳定性。更准确地描述利培酮在其人体D3R受体结合口袋的取向。通过将结合口袋半径r（从药物质心测量）从3.0Aring;增加到10Aring;来研究与药物相互作用的残基数量。采用经典分子动力学方法比较两种药物取向的受体解离率。QM/MM对接的结果表明，最常见的取向，虽然不具有最大结合能量，但代表了最佳取向。研究表明，在进行经典分子动力学后，取向1可能更快地与受体分离。由于利培酮与D3R的结合很强，就像典型的药物一样，二级结合构象的存在能够更快地解离，而一级结合构象在结合部位保持稳定，这有助于理解这种药物的非典型性。这种快速分离可能解释了黑头侧区域的D2R占用率低于EPS发病率。非典型效应可通过延迟D3R完全阻塞或通过在结合部位的取向1的空间阻碍或通过有效阻塞后的取向1快速解离来获得。24总之，第取向1的发生可能有助于通过快速分离机制减少黑质纹状体区域多巴胺受体的占有率，从而降低服用利培酮的患者的副作用。非典型效应可通过延迟D3R完全阻塞或通过在结合部位的取向1的空间阻碍或通过有效阻塞后的取向1快速解离来获得。虽然以往的研究中中提出的分子解释为利培酮治疗期间观察到的锥体外系症状减少提供了一些潜在的分子机制，但为了评估受体激活/抑制期间两种取向的影响，还需要进一步研究。这些数据突出了多巴胺受体结合位点的重要热点，为开发具有非典型活性的新型/衍生物提供了相关信息。24
引用：
(1)World Health Organization (2016) Schizophrenia - Fact Sheet, World Health Organization, Geneva.
(2)World Health Organization (2001) Nations for Mental Health - Schizophrenia and Public Health, World Health Organization, Geneva.
(3)Whiteford, H. A., Degenhardt, L., Rehm, J., Baxter, A. J., Ferrari,
A. J., Erskine, H. E., Charlson, F. J., Norman, R. E., Flaxman, A. D., Johns, N., Burstein, R., Murray, C. J. L., and Vos, T. (2013) Global burden of disease attributable to mental and substance use disorders: Findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 382, 1575minus;1586.
