- 课题背景
雷贝拉唑钠属于一种新型质子泵抑制剂,易溶于水，化学式为C18H20N3NaO3S，可用于胃酸过多导致的疾病治疗,如胃及十二指肠溃疡，食道返流症等，其抗胃酸分泌活性要大于原始质子泵抑制剂奥美拉唑，与奥美拉唑相近，主因是雷贝拉唑抑制H /K -ATP酶作用更强，而且抑制可恢复。此药物由日本卫材开发，1998年首次在日本上市，目前已在世界各主要国家上市，市场份额约为24％，临床用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎等消化系统疾病，雷贝拉唑钠起效快、抑酸效果好，可24 h持续抑酸、缓解病人症状。[1]
本设计课题希望通过对原料药雷贝拉唑钠的生产车间进行工程设计，优化生产工艺和流程，对设备进行科学选型，兼顾生产三废处理问题等方面，训练解决制药工程复杂问题的能力。故我以此课题作为我的毕业设计课题。
- 要解决的问题
经过查阅文献对比，目前多种主流合成雷贝拉唑钠的方法和工艺流程共同点在于所采用的主要合成起始原料相同，不同之处在于所使用的溶剂，催化剂和氧化剂的区别。
经过文献对比，我选择采用一锅法制备雷贝拉唑钠
制备雷贝拉唑钠要解决的问题主要是选择合适的溶剂，催化剂和氧化剂，我查阅文献对其进行了对比选择。
- 溶剂：合适的溶剂选取是反应的重要前提。在查阅文献的过程中我分析了多种主流溶剂存在的问题，如乙醇、乙酸乙酯和二氯甲烷的反应效果和问题。
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溶剂 |
优点 |
缺点 |
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乙醇 |
缩合反应速度快，生成的雷贝拉唑醚易溶于乙醇生成均相溶液 |
生成的溶液，用于下一步氧化反应时乙醇会被氧化，副产物多 |
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乙酸乙酯 |
生成的雷贝拉唑醚在乙酸乙酯中溶解度小 |
反应过程中会大量析出雷贝拉唑硫醚固体形成固-液两相,若将此两相溶液直接用于下一步氧化反应,易导致氧化反应不均匀、副产物多 |
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二氯甲烷 |
生成的雷贝拉唑硫醚在二氯甲烷中的溶解性好,形成均相溶液,将此溶液直接用于下一步氧化反应时,在较低温度下氧化产物能够以固体形式直接析出,后处理方便, |
无明显缺点 |
故综合考虑，选择二氯甲烷作为溶剂更为合适。
- 相转移催化剂。选用二氯甲烷作为缩合反应的溶剂时,缩合反应的介质组成是二氯甲烷和水的混合溶液,由于二氯甲烷和水互不相溶,不利于缩合反应的进行,故而需要添加相转移催化剂以促进其反应,缩短反应时间。
此反应可使用的常用相转移催化剂有两类:鎓盐和大环聚醚。在分别考察了两类相转移催化剂，选取其中具有代表性的品种即苄基三乙基氯化铵（TEBA）和18-冠醚-6，判断其对缩合反应的影响。在实验中两种催化剂均能提高反应速率、促进反应进行,并且催化效果几乎无差别。综合考虑催化剂价格和来源,我们选择成本较低，来源更为易得的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵（TEBA）作为催化剂
- 氧化剂种类会影响雷贝拉唑硫醚的氧化过程,文献报道常用的氧化剂有间氯过氧苯甲酸以及次氯酸钠。一锅法制备雷贝拉唑钠时,由于缩合反应是在强碱性水溶液中进行的,而间氯过氧苯甲酸能够与强碱性水溶液反应失去氧化性能,而 次氯酸钠在碱性条件下较稳定、氧化能力温和,故我们选择较佳氧化剂为次氯酸钠水溶液。
- 可行性分析
在选取了恰当的溶剂，催化剂和氧化剂后，该反应的最主要问题得到了解决，接着对反应的各步骤进行分析。
- 雷贝拉唑硫醚溶液的制备 在 1000mL的三口烧瓶中，将 NaOH 30g（0.75mol）溶于 70mL 水中，然后加入和 2- 巯基苯并咪唑（简称SM2）（0.3mol）、相转移催化剂 1.0g 和相应溶剂 150mL；接着将一定量中间体 2- 氯甲基 -4-（3- 甲氧基丙氧基）-3- 甲基 吡啶盐酸盐 （简称SM1） 溶于水中配制成 30%水 溶液，再将其按一定速度滴入三口烧瓶中，约 1h 滴完，于室温下搅拌反应，使用 TLC 法监控反应进度（监控使展开剂乙酸乙酯，雷贝拉唑硫醚、SM1 和 SM2 的 Rf 值分 别为 0.4、0.6 和 0.8），至原料斑点消失时结束缩合反应，得到雷贝拉唑硫醚溶液。
- 雷贝拉唑钠粗品的制备 将一步所得反应溶液降至一定温度，并控制在此温度下按一定速度滴加适量氧化剂，边滴边搅拌，约 1h 滴完，再保温继续反应，使用TLC法监控反应至雷贝拉唑硫醚斑点消失 （展开剂组成为甲醇∶二氯甲烷 =1∶19 混合溶液，雷贝拉唑硫醚、雷贝拉唑钠的Rf分别为 0.6、0.4），然后加入10g饱和硫代硫酸钠溶液发生淬灭反应，经离心机离心，将滤饼置于 50plusmn;5℃下真空干燥 12h，得黄色雷贝拉唑钠粗品。
- 雷贝拉唑钠粗品的精制：将上述所得雷贝拉唑钠粗品加入300mL良性溶剂溶解，加入适量活性炭，经搅拌脱色，过滤，再次搅拌，在快速搅拌中向所得滤液中加入不良溶剂 300ml，搅拌，析晶0.5h以上，过滤，将滤饼置于50℃下真空干燥 8h 得到雷贝拉唑钠精品。收率大于83%，纯度高于 99.6%。
该工艺生产步骤相对较少，可明显降低生产成本，适合工业化生产。
故采用此方法作为毕业设计使用方法，具有以下优点：：1. 一锅法操作便捷，设备简单，故设备投资小、能耗低、生产周期适当2. 结晶完全，收率高。4.溶剂比较绿色环保，三废处理简单，环境污染小。
综合以上优点以及和其他方法的对比，一锅法制备雷贝拉唑钠是可行的。
- 研究方法和内容
研究方法主要以查阅文献为主，有条件可以去工厂实地考察。
用到的主要工具为“AutoCAD 2010”。
最终将呈现年产15吨化学原料药雷贝拉唑钠车间的设计图纸及设计说明书。
- 工作计划
2月28日—3月20日：完成文献查阅、开题报告等前期工作。
3月21日—5月10日：完成设计计算，设备选型，采用AutoCAD完成设计绘图工作。
5月11日—5月20日：完成设计说明书的撰写工作。
5月21日—6月04日：完成毕业设计的评阅、答辩与修改工作。
6月05日后：完成毕业设计的校对、归档等工作。
[参考文献] (按以下格式列出)
[1]邱飞，刁勇 雷贝拉唑钠的合成 中国医药工业杂志 2010.41（1）
[2]华鲲鹏，谭淑珍，王成，王述维 一锅法合成雷贝拉唑钠 化学工程师 2016年第03期
- 课题背景
雷贝拉唑钠属于一种新型质子泵抑制剂,易溶于水，化学式为C18H20N3NaO3S，可用于胃酸过多导致的疾病治疗,如胃及十二指肠溃疡，食道返流症等，其抗胃酸分泌活性要大于原始质子泵抑制剂奥美拉唑，与奥美拉唑相近，主因是雷贝拉唑抑制H /K -ATP酶作用更强，而且抑制可恢复。此药物由日本卫材开发，1998年首次在日本上市，目前已在世界各主要国家上市，市场份额约为24％，临床用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎等消化系统疾病，雷贝拉唑钠起效快、抑酸效果好，可24 h持续抑酸、缓解病人症状。[1]
本设计课题希望通过对原料药雷贝拉唑钠的生产车间进行工程设计，优化生产工艺和流程，对设备进行科学选型，兼顾生产三废处理问题等方面，训练解决制药工程复杂问题的能力。故我以此课题作为我的毕业设计课题。
- 要解决的问题
经过查阅文献对比，目前多种主流合成雷贝拉唑钠的方法和工艺流程共同点在于所采用的主要合成起始原料相同，不同之处在于所使用的溶剂，催化剂和氧化剂的区别。
经过文献对比，我选择采用一锅法制备雷贝拉唑钠
制备雷贝拉唑钠要解决的问题主要是选择合适的溶剂，催化剂和氧化剂，我查阅文献对其进行了对比选择。
