开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
在抗肿瘤靶向小分子药物领域，酪氨酸激酶是药物化学研究者所青睐的热门靶点。酪氨酸激酶是蛋白激酶中一类催化蛋白酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞信号转导过程中起到十分重要的作用，调节着细胞的生成、分化、增殖和死亡等多类生理生化过程。约近一半的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，其异常表达往往导致正常细胞增殖调节紊乱，从而导致癌症的发生发展。
原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase, TRK）是一类由神经生长因子激活的酪氨酸激酶，包括TRKA、TRKB和TRKC，三个亚型分别由NTRK1 （neurotrophic receptor tyrosine kinase 1）、NTRK2和NTRK3基因编码。
TRK属于跨膜受体蛋白，由三部分组成：负责与配体结合的细胞外区域、嵌于细胞膜的跨膜区域和参与下游信号通路调节的ATP结合区域[1]。所有的TRK蛋白在细胞外区域拥有相似的结构域，包括两个类免疫球蛋白（Ig1和Ig2）和三个富亮氨酸残基片段的基序（LRR1-3）。LRR1-3基序位于两个半胱氨酸簇（C1和C2）两侧，是区别于受体酪氨酸激酶其他家族的特异性结构[2, 3]。TRK蛋白主要通过近端跨膜区的Ig2结构域与配体进行相互作用。在胞内，TRK蛋白具有结构保守的酪氨酸激酶结构域（Figure-1）。
Figure-1 TRK结构示意图及TRKA蛋白的apo晶体结构（PDB：6D22）
TRK蛋白由配体神经营养蛋白所激活，该配体能促进交感神经和感觉神经分化和存活，是一个与分泌蛋白密切相关的蛋白家族[4, 5]。TRKA的配体为神经生长因子（nerve growth factor, NGF）；TRKB的配体为脑源性生长因子（brain-derived neurotrophic factor, BDGF）和神经营养因子-4/5（neurotrophin-4/5, NT-4/5）；TRKC的配体为神经营养因子-3（neurotrophin-3, NT-3）（Figure-2）。当与配体结合后，TRK每个单体自磷酸化，然后进一步快速磷酸化激酶的A Loop，从而加强激酶的催化活性[6-8]。近膜结构域的NPXY基序（TRKA的Y490位置）和C端的YLDIG基序（TRKA的Y785位置）磷酸化，为SRC同源域2（SH2）和含磷酸酪氨酸结合结构域的蛋白SHC、PLC-gamma;提供结合位点。双方结合后，TRK磷酸化激活SHC和PLC，SHC的激活招募次级接头蛋白GRB2[9]，一方面通过鸟嘌呤核苷酸交换因子（SOS）激活RAS[10]，RAS再激活MAP激酶级联，包括RAF、MEK和ERK[11]。ERK激酶易位到核膜中，从而激活涉及细胞生长，存活和增殖的靶基因转录[12]；GRB2另一方面通过GAB1传递信号，使PI3K的3rsquo;位磷酸化[13]。而AKT上存在保守的PH结构域，该结构域与3rsquo;位磷酸化的PI3K相互作用导致AKT的激活[14-17]，最后使细胞存活以及增殖基因的表达增加[18-21]。
Figure-2 TRK的信号通路示意图
