开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、文献综述
在女性中，乳腺癌的发病率最高且也是导致患者死亡的主要癌症[1]。通过研究发现，约80%的乳腺癌患者为雌激素受体alpha;阳性（Estrogen Receptor alpha; ,ERalpha; ）[2]，也就是说明大部分患者的肿瘤为雌激素依赖性的。目前临床上采用内分泌疗法，包括使用选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs）和芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitors, AIs）来抑制雌激素的活性从而达到治疗乳腺癌的目的。
他莫昔芬（Tamoxifen）作为第一个被FDA批准的选择性雌激素受体调节剂（SERMs）用于治疗转移性乳腺癌以及绝经后患者的辅助治疗[3]。Tamoxifen作为一种SERM药物在乳腺组织中表现为拮抗剂的活性，而在骨组织和子宫中却表现为激动剂的活性[4]。由于其在子宫中表现为激动剂的活性，所以长时间的使用Tamoxifen会增加患者罹患子宫内膜癌的风险；同时长时间的使用也会导致乳腺癌的复发以及获得性的耐药[5]，多种机理可以导致乳腺癌细胞对于Tamoxifen的获得性耐药，其中最重要的一个原因是体内存在着多种通路可以使得雌激素受体可以通过非配体依赖性的方式被激活，从而进一步促进乳腺癌细胞DNA的转录和翻译，导致肿瘤细胞的增殖，最终导致肿瘤细胞复发和耐药[6]。所以抑制乳腺癌细胞中雌激素受体（ER）的表达，理论上不仅可以阻断配体依赖性的雌激素受体信号通路，而且对于配体非依赖性的雌激素受体信号通路也会具有良好的抑制效果[7]。
氟维司群（Fulvestrant）作为第一个被FDA批准的选择性雌激素受体下调剂（Selective Estrogen Receptor Degraders, SERDs）[8]可以抑制乳腺癌细胞中雌激素受体的表达，对于早期的乳腺癌显示出不错的效果，同时对于晚期耐药的乳腺癌也具有良好的疗效，并且不会增加子宫内膜癌发生的风险。但是由于Fulvestrant较差的物理化学和药代动力学性质[9]，无法口服给药，只能通过大剂量的肌肉注射来维持有效的血药浓度[10]。正是由于SERDs的优点以及Fulvestrant的不足，越来越多的学者开始研究可以口服的SERDs.
图1 Tamoxifen和Fulvestrant结构式
如已进入临床研究的AZD9496[11]、GDC-0810[12]、LSZ-102[13]等候选化合物。这些化合物是通过各种非甾体母核来模拟雌二醇结构从而保证化合物与ER具有良好的亲和力，同时在母核的适当位置引入苯丙烯酸侧链来发挥活性作用。经过研究发现，侧链中羧酸基团与ER的配体结合域（Ligand Binding Domain, LBD）中螺旋12末端带正电荷的偶极子相互作用，导致ER的辅助激活因子无法与ER结合，从而发挥抑制作用；同时由于侧链与螺旋12的作用，使得LBD构象发生改变，暴露出LBD的疏水表面，进而加速了ER的降解过程[14]。
图2 进入临床研究的相关SERDs化合物结构式
