1. 达比加群酯简介
达比加群酯甲磺酸盐胶囊(商品名为Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司
开发，于2008年4月在德国和英国率先上市[3]，2010年10月 19日又获得 FDA 批
准, 用于预防人工关节置换术后并发深静脉血栓形成和肺动脉栓塞[4]。达比加
群酯是一种新型的、合成的直接凝血酶抑制剂, 是达比加群的前体药物, 属非肽类凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后, 在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点, 阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白, 从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可从纤维蛋白凝血酶结合体上解离, 发挥可逆的抗凝作用。
达比加群酯是继华法林之后 50年来首个上市的全新口服直接抗凝血药物。因Dabiatran口服不吸收，所以此制剂将其合成酯，为增加溶解度，又做成甲磺酸盐。达比加群酯口服用药后经胃肠道迅速吸收，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabiatran，用药后 1h起效，2～3h即达血浆峰浓度。达比加群酯口服生物利用度较低，仅6．5%，dabigatran血浆蛋白结合率为25%～30%。药物的平均终末清除半衰期为15h，约80%以原形形式经肾脏排除，其余以葡萄糖醛酸结合以胆汁分泌形式排除体外[5]。
达比加群酯（DE，Dabigatran Etexilate）市售制剂最大的问题便是生物利用度低。究其原因是DE水中的溶解度较小，随着介质pH的增加(pH1.0-pH7.0),药物的溶解度迅速下降,可能影响药物从固体制剂中溶出，从而影响生物利用度。本课题的主要目的就是通过制剂手段提高其生物利用度。
2.自微乳化递药系统的选择
自乳化药物传递系统(Self-Emulsifying Drug Delivery System：SEDDS)是在没有水相存在的情况下,由药物、油相、表面活性剂(SA)、辅助表面活性剂(CoSA) 所组成的均一、澄清、各向同性的口服液体剂型或固体剂型[6]，这一给药系统最主要的特征就是在体温条件下,在表面活性剂存在的条件下自发乳化形成粒径100~500nm的乳剂，遇体液后可在胃肠道蠕动的促使下自发形成水包油型乳剂[7]。其主要优点是毒性小、安全性高、不需特殊设备即可大量生产，还可增大水难溶性药物的溶解度。自微乳化制剂口服后,在胃肠道内迅速乳化,药物直接进入小肠淋巴,后到达胸腺淋巴管转运,而不是进入肝门静脉。因此,微乳吸收后经淋巴转运,避免或减小经肝的首过效应,可以提高药物的生物利用度[8]。1994年5月环孢素A微乳浓缩液软胶囊Neoral在德国上市使得SMEDDS作为药物载体的研究越来越受到重视。为此，我们进行DE自微乳给药系统的研究，旨在能在较大程度上提高其生物利用度。
二、 研究方法与手段
