课题名称3-氨基-2-吡啶类乙酰胆碱酯酶抑制剂的合成
1、选题依据
阿尔茨海默症(Alzheimersdisease,AD)又称老年痴呆是一种在老年期发生的以慢性、进行性神经退变为特征的疾病，其临床表现主要为记忆、认知、语言、行为障碍以及人格改变等。随着老龄化社会的到来，其发病率与日俱增，现已成为继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大疾病。
关于AD的致病机制有多种学说，其中较为主流的胆碱能学说认为AD患者大脑内神经递质－乙酰胆碱缺失导致AD患者认知功能下降，记忆能力丧失。运用胆碱酯酶抑制剂来提高AD患者的胆碱水平，是被普遍认可的药物治疗手段。在人体中有2种酶水解乙酰胆碱，即乙酰胆碱酯酶（AChE，亦称真性胆碱酯酶）和丁酰胆碱酯酶(BuChE，亦称假性胆碱酯酶)。目前用于临床的胆碱酯酶抑制剂多是选择性AChE抑制剂，但外周副作用较大，长期治疗效果不理想。新近研究表明，选择性BuChE抑制剂可使细胞外乙酰胆碱浓度增加15倍，且未发现胆碱样副作用。因此，寻找BuChE选择性抑制剂或AChE和BuChE的双重抑制剂，可为AD的治疗提供新的策略。2吡啶酮环在许多天然产物和其类似物中都是一个重要的结构基序，拥有2-吡啶酮结构的这些天然产物和其类似物具有广泛的生物活性。本专利中的部分3-氨基-2-吡啶酮类衍生物对BuChE有选择性抑制作用，部分3-氨基-2-吡啶酮类衍生物对AChE和BuChE有双重抑制作用，有望成为BuChE选择性抑制剂或AChE和BuChE的双重抑制剂，具有良好的应用前景。
氨基-2-吡啶酮是2-吡啶酮衍生物中重要的一类，他们显示出广泛而有趣的生物活性，氨基-2-吡啶酮的合成中，普遍是将2-吡啶酮中的硝基进行还原或使吡啶环氨基化。但是这些路线都存在显著的局限性，如步骤繁多，条件苛刻，产率低，较低的化学和区域选择性等。由于没有一个简单而有效地方法可以从简单和现成的起始原料去合成1,4-二取代-3-氨基-2-吡啶酮衍生物。因此，寻找一种操作简便、模块化的、能够广泛应用的方法来合成1,4-二取代-3-氨基-2-吡啶酮衍生物仍然是具有挑战性的研究任务。我们实验小组之前的研究工作致力于3-氨基-2-吡喃酮衍生物的合成与活性研究，也合成了alpha;，beta;-脱氢氨基酸衍生物。在以上研究工作的基础上，我们希望能找到一种高效，便捷的用炔醛和二苯亚甲基甘氨酸乙酯合成3-氨基-2-吡啶酮衍生物的方法。
2、设计构想
钠氢使二苯亚甲基甘氨酸乙酯上的活泼亚甲基去质子化形成希夫碱中间体9，胺与炔醛脱水缩合形成炔基亚胺8。中间体8和9经过结合形成10，然后质子转移得到11。中间体11经过双键迁移以及随后中间体13的分子内环合反应获得3-氨基2-吡喃酮衍生物4（Scheme1)。
Scheme13-氨基-2-吡啶酮衍生物可能的反应机理
3、合成路线
