一、研究背景
骨髓源性生长因子（myeloid-derived growth factor，MYDGF）是由骨髓源性单核细胞和巨噬细胞产生的一种旁分泌作用的蛋白，又名C19orf10。最初由19号染色体开放阅读框10 ( chromosome 19 open reading frame 10，C19orf10)编码的蛋白质被命名为基质衍生生长因子(SF20)或白介素-25 ( IL-25)，但后来发现其在肝癌细胞、3T3-L1 脂肪细胞、人滑膜细胞和鼠骨髓来源的巨噬细胞中表达。这种蛋白存在于近140种人体组织和体内细胞系中，如口腔上皮细胞、骨髓干细胞、胰腺、回肠、肝脏等。近年来因为其在改善心肌梗死，保护心肌细胞和促进血管内皮细胞生成等生物学功能而被广泛关注。
1.MYDGF的结构
MYDGF是一种具有独特结构特征的蛋白。Mortimer Korf-Klingebiel[1]等学者在2015年运用signalP4.1数据系统，预测到c19orf10包含有31个氨基酸构成的N端信号肽且紧邻一个信号肽的切割位点。野生型分泌蛋白的理论分子量是15.8kDa。在小鼠中同族的c19orf10是17号染色体编码的且N端信号肽由24个氨基酸组成，同样它也紧邻一个信号肽切割位点，它的野生型分泌蛋白包含142个氨基酸，理论分子量是15.7kDa。这说明人和小鼠的分泌的蛋白的氨基酸序列是高度相似的。
MYDGF是一种分泌蛋白，MYDGF 是通过经典分泌途径从细胞释放的分泌蛋白，体外研究发现在表达全长MYDGF的HEK-293 细胞中，大部分MYDGF蛋白被释放到细胞上清液中，而且布雷菲德菌素A或N端信号肽的缺失能阻止MYDGF的释放，说明MYDGF是作为分泌蛋白从细胞中释放，其释放通过内质网-高尔基体分泌途径。[2]
2.MYDGF的功能及机制
研究发现，骨髓源性生长因子（MYDGF）可以通过抑制心肌细胞凋亡进而缩小梗死面积，用于心肌梗死（AMI）后心脏的保护和修复。实验中将野生型心肌梗死模型小鼠的骨髓细胞移植给MYDGF已被敲除掉的心肌梗死模型小鼠，结果显示增强了梗塞边界区中血管的生成，减小了最终瘢痕的大小，有利于心肌收缩功能的改善，并且减弱了左心室的重塑。反之，将MYDGF已被敲除掉的心肌梗死模型小鼠的骨髓细胞移植给野生型心肌梗死模型小鼠，实验结果显示梗塞边界区中的血管生成减少，最终瘢痕变大，心肌收缩功能变差，增强了左心室重塑。这些结果表明，骨髓源性炎性细胞产生的Mydgf足够用于心肌梗死后的组织修复和功能适应。通过体外模拟缺血再灌注（IR）损伤模型，研究者们还发现Mydgf对心肌细胞的保护作用是通过PI3K-Akt信号通路介导的，重组MYDGF通过促进Akt下游目标Bad（S136）和Bax（S184）的磷酸化作用来抑制Bad和Bax的促凋亡活性，从而阻止线粒体膜透化、细胞色素c的释放和cas9的活性，与内在凋亡途径的抑制一致，在LY29440敏感方式中，重组MYDGF降低了细胞溶质中细胞色素c和裂解cas9的水平，也降低了cas3和cas7的酶活性，从而抑制了心肌细胞的内源性凋亡途径。[3]
MYDGF不仅可以减轻体内缺血再灌注（IR）损伤，而且还可以减轻血清饥饿导致的心肌细胞死亡，促进人冠状动脉内皮细胞（HCAECs）的增生，提高其形成封闭管的能力。[4]重组Mydgf诱导丝裂原活性蛋白激酶1（MAPK1）和丝裂原活性蛋白激酶3（MAPK3）快速磷酸化，此外，重组Mydgf增加了S727上转录激活因子（STAT3）的磷酸化，并增强了STAT3的转录活性，使细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）表达增加。当通过转染特异性小干扰RNAs（siRNAs）下调STAT3或cyclin D1时，Mydgf没有促进内皮细胞增殖，所以MAPK，STAT3信号通路和CyclinD1是重组MYDGF介导的HCAEC增殖和存活所必需的。
近来又有学者发现MYDGF可以改善2型糖尿病小鼠的糖脂代谢，促进肠道细胞合成和分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1），进而改善糖尿病小鼠的糖平衡。用重组MYDGF治疗基因敲除糖尿病小鼠，细胞核beta;连环蛋白（beta;-catenin）的表达增加，胞浆中beta;-catenin的水平降低，蛋白激酶（P-PKA）和磷酸化糖原合成酶激酶（P-GSK-3beta;）的水平显著升高。此外，MEK/ERK信号的刺激也参与了GLP-1的分泌和产生。在研究实验中，补充MYDGF促进ERK1/2的磷酸化，并且这种作用在其上游信号分子MEK沉默后显著减弱。说明PKA/GSK3-beta;/beta;-catenin和MEK/ERK信号通路的激活参与了MYDGF的这些积极作用。[5]并且MYDGF不影响L细胞的数量，只促进糖尿病患者肠道L细胞分泌和产生GLP-1。值得注意的是，MYDGF对非糖尿病小鼠GLP-1的释放没有影响。
