组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展
摘要：肿瘤是直接危及人类生命健康的一种常见疾病。近年来，组蛋白去乙酰化酶抑制剂成为抗肿瘤领域的研究热点。本文通过对HDAC方面的文献调研，综述了这类抑制剂的研究进展，并详细介绍了异羟肟酸类HDAC抑制剂。
关键词：表观遗传修饰；HDAC的分类与生物学功能；异羟肟酸类
目前，肿瘤(tumor)是仅次于心脑血管疾病的严重威胁人类生命健康的第二大杀手。据世界卫生组织(WHO)统计，每年世界有1000万人患上癌症，而死于癌症人数约6万，占全球死亡人数的12%。
肿瘤发生的原因有很多，过去认为基因突变导致肿瘤的形成，并且成功发现了许多抑癌基因、癌基因，但随着对肿瘤研究的不断深入，越来越多的事例对基因决定论提出了新的挑战，例如在DNA碱基序列没有发生变化的情况下，生物体的表型发生了改变。为阐明这些现象发生的原因，近年来又提出了表观遗传修饰改变假说[1-2],这个理论主要涉及到两个方面：一个是针对细胞染色质中组蛋白的可逆化修饰[3]，另一个是针对基因DNA的甲基化可逆修饰。DNA甲基化正常模式发生改变，引起细胞癌变[4]，另一个是组蛋白的可逆化修饰，这些修饰包括赖氨酸残基氮原子的乙酰化修饰，赖氨酸残基和精氨酸残基的甲基化修饰，丝氨酸残基的磷酸化，赖氨酸残基的泛素化，类泛素化修饰等。这些修饰在细胞基因表达和调控过程中起到重要的作用，修饰异常会引发细胞发生癌变。
在组蛋白乙酰化修饰的过程中，起到决定作用的是乙酰基转移酶（HATs）和去乙酰化酶（HDACs），这两个作用相反的酶，共同调控着组蛋白的乙酰化程度，起到调节基因表达的作用。通过抑制HDAC的活性，使组蛋白过度乙酰化，激活抑癌基因的表达，并能提高基因组的稳定性，降低基因发生突变的概率，同时能阻滞细胞周期，促进细胞的分化，还有诱导细胞调亡和抑制血管生成等作用。通过对当前世界范围内基于表观遗传调节机制的抗肿瘤药物的发展现状地研究，我们发现HDACs抑制剂在药物开发的各个阶段都占据极大的比例，HDACs无疑是当前抗肿瘤药物研发的热门靶点之一。
1.组蛋白去乙酰化酶的分类
