背景介绍：
糖尿病（diabetes mellitus）是一组由遗传、环境、行为等多因素复杂作用所致，包含多种病因和病理的、高度异质性的临床综合征。该病可以引起多系统损害,导致眼、肾、神经等组织的慢性进行性病变,引起功能缺陷及衰竭。病情严重或应激时可发生代谢紊乱,如酮症酸中毒、高渗性昏迷等[1]。
2021年12月6日，IDF官方网站发布了2021年全球糖尿病地图[2]，数据显示，2021 年全球成年糖尿病患者数量达到5.37亿例，全球约1/10的成年人受到影响。与 2019 年相比，糖尿病患者增加了7400万例，增幅达16%。预计到2025年，糖尿病患病率将进一步上升至 12.2%，患病人数将增加到7.83亿例。2021年约有670万人死于糖尿病或糖尿病并发症，占到了全因死亡人数的12.2%。
根据 IDF2021 糖尿病地图，中国是成人糖尿病患者最多的国家，过去的10余年间，我国的糖尿病患者由9000万例增加至1.4亿例，增幅达56%，其中约7283万例患者尚未被确诊，比例高达51.7%。预测到2045年，中国糖尿病患者数量将达到1.744亿例[1]。随着糖尿病患病率的攀升和老龄化的进展，老年糖尿病患者逐渐成为一个不可忽视的庞大群体。2019年的数据显示，中国ge;65岁的老年糖尿病患者数量约 3550万，居世界首位，占全球老年糖尿病患者的1/4[3]。中国面临的糖尿病防控形势严峻。
在中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[4]对糖尿病的分型，仍采用WHO（1999年版）的病因学分型体系[5]，将其分为1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）4种类型。
除北欧之外的大多数国家包括我国, 2型糖尿病(T2DM) 占所有糖尿病患者的90%以上。2型糖尿病病因和发病机制多元, 其治疗也是一个复杂的临床难题。在临床中有多种传统药物如二甲双胍、磺脲类和非磺脲类胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类、alpha;-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素等可供医生患者进行选择，但多数患者血糖仍未达标[6]。
近几年研发的如胰高血糖素样肽-1(GLP-1) 激动剂和二肽基肽酶 4(DPP-4) 抑制剂陆续上市，为糖尿病的控制增添了新的手段。但上述药物除糖苷酶抑制剂外，其他多是依靠胰岛素发挥作用的，随着病程的进展，患者的胰岛B细胞功能逐步衰减，导致目前治疗手段仍然不能满足患者的需求[7]。钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporter 2，SGLT2）是近年来发现的具有全新作用机制的一个糖尿病治疗靶点。SGLT2 抑制剂通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收来增加尿中葡萄糖的排泄而达到控制血糖的目的，独立于葡萄糖依赖的胰岛素途径，低血糖发生风险降低[8]。
肾脏在调节人体的血糖上起着非常至关重要的作用：经肠道营养摄入的葡萄糖吸收入血以及肝脏和肾脏产生的内生葡萄糖都要经过肾脏过滤，而过滤的葡萄糖必须重吸收回体循环以维持人体葡萄糖的内稳态。肾近曲小管葡萄糖重吸收的90%是由位于S1和S2段低亲和力、高载量的协同转运体SGLT2所介导[9]。SGLT是一种分布广泛的膜蛋白，属于SLC5 (溶质载体家族5)基因家族，通过位于细胞两侧及基底部质膜的Na -K ATP酶产生的Na 梯度，使Na 和葡萄糖进入细胞。目前已发现6种SGLT蛋白，即SGLT1-6(表1)。
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表1 钠－葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)概览 |
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转运蛋白 |
主要作用部位 |
功能 |
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SGLT1 |
小肠、心脏、气管和肾脏近段小管( S3段) |
通过小肠刷状缘和肾脏近曲小管的钠-葡萄糖共转运蛋白跨膜转运葡萄糖和半乳糖 |
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SGLT2 |
肾脏 (近端小管S1和S2段) |
在肾脏近曲小管的S1段的共转运钠和葡萄糖 |
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SGLT3 |
小肠、子宫、肺、甲状腺、睾丸 |
转运钠(不转运葡萄糖) |
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SGLT5 |
肾皮质 |
未知 |
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SGLT6 |
脊髓、肾脏、大脑和小肠 |
转运肌醇和葡萄糖 |
在生理条件下，肾脏对葡萄糖的重吸收是完全彻底的，几乎没有葡萄糖从尿液中排出。当血浆葡萄糖浓度＜11mmol /L时，所有过滤的葡萄糖都将重吸收，每天只有不到0.5 g葡萄糖从尿中排出。但当血浆葡萄糖浓度在11.0～13.8 mmol /L时，肾葡萄糖转运体(主要是 SGLT2)的重吸收能力达到饱和，多余的葡萄糖则从尿中排出，出现糖尿的症状，这个值也被称为肾糖阈。SGLT2抑制剂具有高选择性，它通过抑制表达于肾脏近曲小管的SGLT2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而达到降低患者血糖的作用。
19世纪初，法国化学家从苹果树皮中分离出根皮苷[10]，最初用于治疗疟疾和传染病。19世纪80年代发现根皮苷可以诱发糖尿，并广泛应用于生理学研究[11]。从2000年开始，研究人员根据根皮苷的分子骨架，对根皮苷的分子进行了优化，但仍然因为药物的的O-糖苷结构在人体内极易被beta;-葡萄糖苷酶水解而失效，半衰期很短、血药浓度很低，难以用于临床治疗。在后来的研究中，研究人员在芳基O-糖苷类抑制剂的基础上，为了克服体内根皮苷的酶水解作用，发现了芳基C-糖苷抑制剂，该类结构是目前研究的热点[12]。
研究内容：
- 熟悉血糖的来源、去路以及体内代谢过程
- 熟悉糖尿病治疗药物、作用机制
- 葡萄糖转运蛋白家族的研究
- 葡萄糖转运体的组织分布、功能、基因单核多态性等因素与血糖的关系
重点解决的问题：
- 在PubMed、中国知网等数据库中查阅尽可能多本世纪以来的国内外文献，确保研究的全面性。
- 正确使用研究工具，并对统计结果进行分析。
预期成果：
对葡萄糖转运蛋白家族有全面的了解，注重葡萄糖转运体与血糖的关系的系统研究，开拓钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂治疗糖尿病的新思路。
研究方法：
目的研究葡萄糖转运蛋白家族相关文献，为深入研究提供参考。方法利用知网数据库与PubMed数据库等，以“葡萄糖转运蛋白（Glucose Transporter Protein）”，“2型糖尿病治疗（treatment,type 2 diabetes）”,“钠-葡萄糖共转运蛋白（Sodium-glucose Cotransporters）”为检索关键词组，分别从出版年、文献产出地、文献来源期刊、核心作者等不同方面利用在线软件进行统计，获得高频主题词与研究热点，并进行进一步的分析与拓展。
研究进度：
第一阶段 前期准备阶段
完成前期准备，熟悉糖尿病分类、治疗糖尿病的药物类型及其作用机制。
第二阶段 正式检索阶段
细化关键词，制定数据库检索策略和文献检索流程，完成文献的收集和阅读。
第三阶段 数据整理、分析阶段
利用软件分析，对阅读后的文献进行归纳与分析，为撰写论文做准备。
第四阶段 论文的撰写、结题阶段
可行性分析：
通过前期准备阶段对国内外文献的查阅发现，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂显示了良好的应用前景，美国已经批准SGLT2抑制剂作为2型糖尿病新型降糖药，有关专家已对相关内容进行了深入的讨论，研究文献资料比较全面。
工作基础及条件：
- 本课题的研究者为本科生，已学习生物化学和生理学课程，具备相关专业知识，有对课题的研究能力。
- 本校图书馆及电子阅览室有大量相关文献资料，图书馆网站有国内外期刊等大量相关数据库，可以查阅相关文献资料。
参考文献：
[1]中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J]. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4): 315-409. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20210221-00095.
[2]International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas,10th ed[M]. Brussels, Belgium: 2021.
[3]国家老年医学中心, 中华医学会老年医学分会, 中国老年保健协会糖尿病专业委员会. 中国老年糖尿病诊疗指南(2021 年版)[J]. 中华老年医学杂志, 2021, 40(1): 1‐33.
[4]中国医师协会内分泌代谢科医师分会,国家代谢性疾病临床医学研究中心.糖尿病分型诊断中国专家共识[J].中华糖尿病杂志,2022,14(2):120-139. DOI:115791-20211219-00672.
[5]American Diabetes Association. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus[J]. Diabetes Care, 1997, 20(7):1183‑1197. DOI: 10.2337/diacare.20.7.1183.
[6]谷光宇,郑少雄.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂——糖尿病治疗新途径[J].中国实用内科杂志,2014,34(10):962-968.
[7]郝晨伟,李正翔.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病的临床研究进展[J].药物评价研究,2014,37(05):463-471.
[8]王小彦, 王玉丽, 徐为人.近几年治疗糖尿病热点靶点的研究进展 [J].药物评价研究, 2012, 35(1): 42-45.
[9]DeFronzo RA，Davidson JA，Del Prato S．The role of the kidneys in glucose homeostasis: a new path towards normalizing glycemia［J］．Diabetes Obes Metab，2012，14(1):5-14．
[10]Calado J, Santer R, Rueff J. Effect of kidney disease on glucose handling (including genetic defects)[J]. KidneyInt Suppl,2011,79: S7-S13.
[11]Rossetti L，Giaccari A，DeFronzo RA．Glucose toxicity［J］．Dia- betes care，1990，13(6):610-630．
[12]王玉丽,王小彦,赵桂龙,等.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类抗糖尿病新药的研发概况 [J]. 现代药物与临床, 2012, 27(2): 138-142.
背景介绍：
糖尿病（diabetes mellitus）是一组由遗传、环境、行为等多因素复杂作用所致，包含多种病因和病理的、高度异质性的临床综合征。该病可以引起多系统损害,导致眼、肾、神经等组织的慢性进行性病变,引起功能缺陷及衰竭。病情严重或应激时可发生代谢紊乱,如酮症酸中毒、高渗性昏迷等[1]。
2021年12月6日，IDF官方网站发布了2021年全球糖尿病地图[2]，数据显示，2021 年全球成年糖尿病患者数量达到5.37亿例，全球约1/10的成年人受到影响。与 2019 年相比，糖尿病患者增加了7400万例，增幅达16%。预计到2025年，糖尿病患病率将进一步上升至 12.2%，患病人数将增加到7.83亿例。2021年约有670万人死于糖尿病或糖尿病并发症，占到了全因死亡人数的12.2%。
根据 IDF2021 糖尿病地图，中国是成人糖尿病患者最多的国家，过去的10余年间，我国的糖尿病患者由9000万例增加至1.4亿例，增幅达56%，其中约7283万例患者尚未被确诊，比例高达51.7%。预测到2045年，中国糖尿病患者数量将达到1.744亿例[1]。随着糖尿病患病率的攀升和老龄化的进展，老年糖尿病患者逐渐成为一个不可忽视的庞大群体。2019年的数据显示，中国ge;65岁的老年糖尿病患者数量约 3550万，居世界首位，占全球老年糖尿病患者的1/4[3]。中国面临的糖尿病防控形势严峻。
在中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[4]对糖尿病的分型，仍采用WHO（1999年版）的病因学分型体系[5]，将其分为1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）4种类型。
除北欧之外的大多数国家包括我国, 2型糖尿病(T2DM) 占所有糖尿病患者的90%以上。2型糖尿病病因和发病机制多元, 其治疗也是一个复杂的临床难题。在临床中有多种传统药物如二甲双胍、磺脲类和非磺脲类胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类、alpha;-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素等可供医生患者进行选择，但多数患者血糖仍未达标[6]。
近几年研发的如胰高血糖素样肽-1(GLP-1) 激动剂和二肽基肽酶 4(DPP-4) 抑制剂陆续上市，为糖尿病的控制增添了新的手段。但上述药物除糖苷酶抑制剂外，其他多是依靠胰岛素发挥作用的，随着病程的进展，患者的胰岛B细胞功能逐步衰减，导致目前治疗手段仍然不能满足患者的需求[7]。钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporter 2，SGLT2）是近年来发现的具有全新作用机制的一个糖尿病治疗靶点。SGLT2 抑制剂通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收来增加尿中葡萄糖的排泄而达到控制血糖的目的，独立于葡萄糖依赖的胰岛素途径，低血糖发生风险降低[8]。
肾脏在调节人体的血糖上起着非常至关重要的作用：经肠道营养摄入的葡萄糖吸收入血以及肝脏和肾脏产生的内生葡萄糖都要经过肾脏过滤，而过滤的葡萄糖必须重吸收回体循环以维持人体葡萄糖的内稳态。肾近曲小管葡萄糖重吸收的90%是由位于S1和S2段低亲和力、高载量的协同转运体SGLT2所介导[9]。SGLT是一种分布广泛的膜蛋白，属于SLC5 (溶质载体家族5)基因家族，通过位于细胞两侧及基底部质膜的Na -K ATP酶产生的Na 梯度，使Na 和葡萄糖进入细胞。目前已发现6种SGLT蛋白，即SGLT1-6(表1)。
