开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、文献综述
1.1足细胞损伤是糖尿病肾病过程中肾小球病变的关键事件
糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy, DN）是一种复杂的多层面的疾病，也可以描述为一种具有多种临床表现和治疗反应的综合征。它与不同的潜在病理生理机制有关，也与糖尿病自身治疗方法的不同和变化有关[1]，是糖尿病最常见和最严重的并发症之一，终末期肾病的主要原因[2] 。
足细胞是肾小球中的一种终未分化的上皮细胞，相邻足细胞间足突相交错形成特殊的细胞间连裂孔隔膜，并与基膜、毛细血管内皮细胞构成了肾小球滤过屏障。在正常足细胞的足突内，具有高度有序、平行收缩的肌动蛋白纤维束，以维持细胞骨架及细胞结构[3]。裂孔隔膜上分子的稳定对维持足细胞正常形态及肾小球滤过功能具有重要意义。足细胞凋亡和脱落与糖尿病肾病的进展有直接的关系[4]。️
足细胞损伤有多种可能，除遗传变异外，环境触发因素，如免疫相关、感染相关、毒性和血流动力学因素以及肥胖也是足细胞损伤的重要原因[5]。DN 以肾小球损伤为主要病理特点，而足细胞位于肾小球毛细血管腔的外侧，相邻的足细胞通过形成足突防止蛋白质从血液流失到尿液中，以此来维持肾小球的滤过功能。
近年研究发现，足细胞的损伤在糖尿病肾病早期发生了明显变化。主要表现为足细胞数量减少，基底膜增厚及基质组成改变，足突融合和足细胞消失等。足细胞损伤是导致蛋白尿，肾小球硬化以及肾功能进行性恶化的主要原因 。研究表明 DN 等多种肾脏疾病中均伴有足细胞损伤。除此之外，足细胞自噬活性在肾损伤情况下起着重要的保护作用[3]。
1.2 SIRPalpha;在足细胞功能调节中起重要作用
信号调节蛋白alpha;(Signal-regulatory protein alpha，SIRPalpha;) 是一种近期新发现的在裂孔隔膜上表达的跨膜蛋白，正常状态下被高度磷酸化后转导胞内信号井维持足细胞自噬活性，其磷酸化水平的改变可能会参与并介导足细胞损伤[2]。已知硫酸鱼精蛋白（protamine sulfate，PS）灌注使大鼠产生蛋白尿时,SIRPalpha;发生了去磷酸化并释放 SHP-2，通过释放 SHP-2 改变了足细胞内其他分子的磷酸化水平，进一步改变胞内信号，以介导足细胞损伤，SIRPalpha;的表达水平和肾小球病变程度呈负相关[2]。当足细胞受到损伤刺激时，SIRPalpha; 表达降低导致足细胞自噬水平降低裂孔隔膜完整性被破坏;或发生去磷酸化并释放 SHP -2，使足细胞内其他分子磷酸化水平上升并传递胞内下游信号，导致足细胞损伤、足突融合及蛋白尿发生。
已有研究充分证明，SIRPalpha;的功能主要取决于免疫受体酪氨酸抑制基序（ immunoreceptor tyrosine-based Inhibitory motifs, ITIM）对下游分子的招募，SIRPalpha;胞内的 ITIM 区磷酸化后将募集和激活 SHP-1/2，进而使胞内磷酸化底物去磷酸化以启动下游的各种信号通路。 2010 年，来自日本的一个研究团队通过使用抗磷酸酪氨酸抗体，首次发现 SIRPalpha;作为一种酪氨酸磷酸化蛋白[6]，特异性高表达于大鼠的肾脏中。本实验室的前期研究也发现 SIRPalpha;可以通过调节自噬提高压力状态下足细胞的生存状况。
