开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1 文献综述
药物能进入人体并发挥作用，首先需要溶解，目前，如何通过药剂学手段增加难溶性药物的溶解度，是难溶性药物进入市场的关键所在，也是提高此类药物生物利用度和减小不良反应的重点。据统计，目前约40%以上具有药物活性的化合物难溶于水，随着科技的发展，越来越多的方法被开发出来解决此类问题，例如制成脂质体，环糊精包合，微球，微囊等等，但这些方法往往需要加入大量的有机溶剂或表面活性剂，长期大量使用对人体非常不利[1]。
纳米晶体技术是一种将药物粒径降低到纳米水平的一种特殊制剂技术，药物粒径通常在1～1000nm，这也是提高难溶药物溶解度的一种非常有效的方法。由于药物应用纳米技术后粒径小，载药量高，且同时适用于多种给药途径，因此，该技术已成为国际制药领域提高药物溶解度和药物吸收的热点，其应用越来越广泛[2]。
纳米晶药物指的是应用纳米晶技术制备的尺寸小于1微米，无需载体，含少量稳定剂，溶解速度和饱和溶解度显著提高并能够稳定存在的晶态或无定形药物[3]。纳米晶药物常常以结晶态分散粒子形式存在，当以液态形式存在时，称为纳米晶混悬液，组成成分包括纳米晶，稳定剂和液体分散介质。在纳米晶药物的机制研究中,根据Noyes-Whitney和Freundlich-Ostwald方程[4],当药物粒径减小到纳米级别时,其表面积大大增加,而溶出速率和饱和溶解度会随着表面积增加而增大,生物利用度也随着药物与黏膜接触面积增大和药物黏附性增加而显著提高[5]。
美洛昔康是由德国Bothering Ingelheim研制的一种非甾体抗炎药（NSAIDs），通过控制环氧化物酶并与其选择性作用起效，具有优秀的的镇痛抗炎效果和良好的解热镇痛作用，临床上多与其他药物联合治疗类风湿性关节炎，骨关节炎及其他关节类疾病[6]，除此之外，据文献报道，美洛昔康也是一种比较有效的抗癌药，可抑制肝癌细胞的生长并诱导其凋亡[7，8]，通过将其与阿片类药物联合使用，减少阿片类药物的用量，从而降低不良反应[9]。但是该药物属于BCS（生物药剂学分类系统）II 类药物，结构式中含有酚羟基，属难溶性弱酸化合物，由于水溶性差导致溶出速度缓慢，从而影响其吸收和起效的速度，大大限制了美洛昔康在应急使用方面的应用[10]。
因此，我们需要运用药剂学手段将，美洛昔康原料药制备成制剂来改善其溶解度和溶出速度。提高药物溶出速率，实现快速起效的方法有多种，如将药物制成纳米晶体混悬液、前体药物或盐、固体分散体、环糊精包合物、脂质传递系统、自微乳化体系等[11]。其中纳米晶体混悬液无需载体材料，仅需少量稳定剂，可增加难溶性药物的溶解和吸收，且没有赋形剂带来的溶血、过敏等毒性问题，不受包封率及载药量的制约，能满足MLX高剂量高浓度快速起效，治疗急性术后疼痛的需求[12]。为提高纳米晶体混悬剂的稳定性，通常需要加入不同类型的润湿剂和稳定剂等，以降低表面张力，增加分散介质的黏度、降低微粒的沉降速度，或通过静电或空间效应阻止粒子聚集或晶型转变等[13]。
因安全和方便等特点，口服给药是药物的首选途径，目前市售的纳米混悬剂大部分都是口服给药。将溶出度差的药物制成纳米混悬剂后，不仅能够大大提高药物的溶解度以及溶出速率，而且也可显著加快其吸收速率。如今，已有多种方法去制备纳米晶，主要有介质研磨法、高压均质法及喷雾干燥法、乳化法等[14]，其制备方法按照原理通常可分为3类:Top-down技术，Bottom-up技术及二者联用技术, 联用技术又分为Nano Edge和Smart Crystal技术, 其中Smart Crystal技术包含了不同的专利, 由数种技术组合而得 (H69:即沉淀-高压均质组合技术;H42:即喷干技术与高压均质技术联用;H96:即冻干技术与高压均质技术联用;CT:介质研磨法-高压均质组合法) , 可以最大限度地减小药物纳米晶体的粒径[15]。纳米晶体自1988年诞生以来，迅速发展并逐步走向成熟。目前已有17个药物制剂品种先后获得FDA批准上市。
Bottom-up技术系指将含有药物的良溶剂加入到另一种不良溶剂中, 使药物浓度过饱和，溶液中药物分子聚集形成纳米级别的均匀细小的沉淀或结晶的方法，主要包括纳米沉淀法 ( precipitation technique ) [16-17] 和 乳 化 法 ( emulsification method) [18]等。根据技术原理可分为微量沉淀法、超临界流体法等[19]。
Top-down技术指利用机械力如研磨或均质等使药物粒径减小的方法, 包括介质碾磨法、高压均质法等, Top-down工艺重现性好以及易于产业化, 是纳米晶体应用最广的制备技术，也是目前研发上市产品中主要应用的技术[20]。
