开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、选题依据（包括目的、意义、国内外现状和发展趋势）
- 目的和意义：
癌症是严重危害人类健康的疾病之一。WHO公布每年新增癌症患者700万人，其中大于1/4-1/3的肿瘤患者死于复发，而转移是恶性肿瘤明显的特征，80%以上的恶性肿瘤患者最终死于转移。不仅如此，肿瘤转移往往意味着不良的预后,转移肿瘤迅速发展成药物治疗的顽固因子。在肿瘤发展过程中，部分原发肿瘤细胞经历上皮间质转化（EMT Epithelial-to-Mesenchymal Transition）等过程获得高侵袭性，从原发组织脱落，侵入周围基质并进入血液循环，成为循环肿瘤细胞（CTC Circulating Tumor Cell）。大多数CTCs被机体免疫系统杀死,只有极少数转移倾向极高的CTC存活下来,并可相互聚集形成循环肿瘤微栓（CTM Circulating Tumour Microemboli）。幸存的CTCs 或CTM离开血液循环，进入到继发脏器的局部微环境，进而逃避宿主的局部非特异免疫杀伤作用，在各类生长因子的作用下增殖生长并最终形成转移灶。[1,2]在肿瘤细胞的恶性增殖过程中，为了维持其自身在缺氧内环境中的稳定性，会大量表达缺氧诱导因子-1(HIF-1 Hypoxia Inducible Factor-1)，从而促进肿瘤的发展转移。所以循环肿瘤细胞是导致肿瘤转移的关键，也是术后控制病情的难点和重点；而抑制肿瘤细胞高量表达HIF-1从而诱导肿瘤细胞凋亡也为抑制肿瘤转移提供了新思路。
血小板作为血液环境的重要组成部分，还可以识别、连接、包裹CTC，从而帮助其在血液环境及新组织中存活。[3] 肿瘤细胞会激活血小板的聚集，并且由于进入外周血液中的CTCs的表面会黏附血小板，从而躲避免疫细胞的杀伤。[4]这种黏附作用是基于活化的血小板表面P-选择素与转移肿瘤表面存在P-选择素配基（包括P-选择素糖蛋白配体-1(PSGL-1)、sia1vl Lewis X(sLex)等糖基结构的糖蛋白、糖脂等）。[5]黏附的血小板同时会释放CXCL5和CXCL7，进一步招募粒细胞，促进肿瘤的远转移。[4] 不仅如此，血小板在激活状态时释放的血小板微粒（PMP Platelet Micro Particle）也可以直接参与肿瘤细胞的增殖和生长，表达多种蛋白质和趋化因子受体并转移至肿瘤细胞，从而增强了恶性肿瘤的侵袭能力。[6]
基于血小板与CTC的关系，即转移瘤的受体可与P-选择素特异性结合，从而促进肿瘤细胞转移，故本项目基于血小板对肿瘤细胞的粘附、激活机制，选择血小板作为药物靶向递送的细胞载体，研究其对血液中CTCs的抑制能力。
- 国内外现状及发展趋势：
早在半个多世纪之前，临床观察和动物实验的结果表明，减少血小板可以显著抑制肿瘤生长和转移。[7,8]Liangfang Zhang提出用血小板膜包裹的纳米材料可以减少被巨噬细胞摄取的几率以及免疫排斥的发生率，而且可以与受损血管以及特定病原微生物特异性结合。[9]Zhen Gu也证明了利用血小板膜包裹的纳米载体对肿瘤细胞有很好的选择性及抑制作用，并且可以显著增强药物在体内的循环时间。[10]但到目前利用血小板载药以抑制CTCs从而减少肿瘤转移的研究并不多，而且大部分使用的是血小板膜包裹载体，而非血小板直接载药的方式。本课题以血小板作为药物载体，以期获得更高的生物稳定性及CTCs的靶向性，并利用血小板独特的激活机制探讨提升载药量及治疗可行性的方法。
二、研究、设计方案
1、研究目标：
本项目根据肿瘤转移的机制及其与血小板的联系，使用选择性HIF-1抑制剂BAY从而抑制高表达HIF-1的CTCs 及CTM，激活血小板粘附在其表面并释放药物从而产生药效，并且提高药物在肿瘤细胞处的有效浓度，发挥抑制肿瘤生长转移的作用。本项目通过构建BAY的血小板载药系统，研究细胞递药系统的稳定性、聚集和抑制能力等，探索基于血小板递送系统对肿瘤细胞靶向递药的可行性；研究药物对CTCs的形成及肿瘤转移和发展的抑制作用机制，为CTCs的靶向治疗提供新方案和高效的药物载体平台，为抗循环瘤细胞药物的研究提供新思路。
2、研究内容：
