开题报告内容：
MLL1（组蛋白甲基转移酶）得名于其基因易位重拍所导致的混合系白血病（mixed lineage leukemia）。MLL1蛋白在基因调控、细胞增殖、生长分化等基本生理功能中发挥着重要作用。[1] 因染色体易位重排而产生的MLL1融合蛋白与急性白血病的发生密切相关。病理机制为DNA中组蛋白3的第四个氨基酸——赖氨酸在MLL1甲基化酶的催化下发生甲基化，从而导致染色体易位，进一步使得MLL基因与其他基因融合而产生多种MLL融合蛋白，导致下游基因，如HoxA9和Meis – 1 等的持续表达，引起急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia , ALL）和急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia , AML）。
急性淋巴细胞白血病是一种异质性疾病，以原始和幼稚淋巴细胞恶性克隆为主，细胞大量增殖，广泛浸润，抑制正常造血，是基于形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学异常的白血病细胞。ALL治疗方案以标危与高危治疗方案为主，主要以VDLP或VILP方案为诱导化疗，其后以大剂量甲氨蝶呤（HD - MTX）、大剂量阿糖胞苷（HD - AraC）、大剂量环磷酰胺（HD - CTX）及中枢神经系统白血病CNSL预防，疗程为三年左右。淋巴细胞白血病对化疗敏感，缓解率高，但是易广泛转移及复发，预后均不理想。[2]
急性髓细胞白血病是一组高度异质性的造血系统恶性肿瘤，具有独特的细胞形态学、免疫表型、细胞遗传学和分子遗传学特征。目前治疗方案有阿糖胞苷联合其他化疗药物治疗、白细胞介素-2（IL-Ⅱ）治疗、维甲酸（RA）及其衍生物治疗以及新型药物和分子靶向治药物治疗。[3]
近年来,随着化疗、造血干细胞移植、基因靶向治疗以及生物免疫治疗等多种治疗方法的发展,AML和ALL完全缓解率及5年无病生存率均较前有所改善,但是仍有大部分患者出现耐药和复发,预后不良。[4]
因此，通过改变构成染色体的组蛋白及DNA组成的表观生物学及其相关研究，对于研制出治疗白血病的有效药物就显得尤为重要。
在真核生物中，核小体是组成染色体的基本单位。核小体主要由组蛋白（H2A,H2B,H3，H4）八聚体与缠绕在其上的147bd的DNA所组成。[5]在核小体上可以发生多种修饰，如DNA的甲基化修饰，组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化修饰[6]等，通过这些修饰可以在不改变碱基序列的情况下使基因的表达发生改变，且这种修饰和基因表达的改变是可以遗传的，这种现象被称为表观遗传修饰（epigenetic modification）[7]。表观遗传修饰的异常与癌症、遗传病、儿科疾病以及自身免疫性疾病和衰老等多种疾病的发生密切相关，因此当前多种调控表观遗传修饰的蛋白酶已经成为疾病治疗的新的可能标靶，尤其在肿瘤治疗中得到重视。如DNA甲基转移酶抑制剂5 – azacytidline 已于2004年被FDA批准用于血液系统肿瘤的治疗；组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）SAHA 也于2006年被FDA批准用于T细胞淋巴瘤的治疗。相比前两者，组蛋白甲基化修饰这一表观遗传修饰的另一重要方式近年才开始受到关注，但已成为表观生物学研究领域中新的研究热点。[8]
表观生物学是研究具有遗传性的能影响基因表达却又不改变DNA序列的因素的一门学科。它所研究的主要是构成染色体的组蛋白及DNA的各种变化，这些变化包括DNA的甲基化、组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等等。表观生物学中所涉及的变化都是可逆的，它的研究对象包括三类不同的蛋白，即：writers、readers and erasers。Writers催化产生这些变化，包括乙酰化酶、甲基化酶、蛋白激酶、泛素化酶等等。Readers识别这些变化，如带有Bromo结构域的蛋白常常可以识别乙酰化的赖氨酸、带有Phd结构域的蛋白常常可以识别甲基化的赖氨酸等等。Erasers去除这些改变，如去乙酰化酶、去甲基化酶、磷酸酯酶、去泛素化酶等等。这些变化可以直接影响基因表达，所以这些蛋白跟包括癌症在内的很多人类疾病有关。表观生物学及其相关研究是目前生物学研究的热点，也是新药研发中最受关注的领域之一。
组蛋白赖氨酸的甲基化及去甲基化是表观生物学中的重要研究内容，很多组蛋白赖氨酸的甲基化酶，如MLL、DOT1L、 G9A/GLP和 EZH2等已被看作是癌症研究的潜在靶标。
MLL1是一个很大的蛋白，有多个结构域，目前作为小分子作用靶点的主要有两个部分，一个是C端的SET结构域，这是大部分甲基转移酶的催化功能域。MLL1本身具有催化H3K4甲基化的能力，但并不强，当它与WDR5、ASH2L和RBBP5形成复合物后催化能力会大大增强，所以阻断MLL1与WDR5相互作用的小分子化合物是目前的研究方向之一。另一个靶点是MLL1的N端结构域，这个结构域可以与Menin形成复合物。作用于这一结构域的小分子化合物已有进入临床研究的，下面将进行介绍。除此之外，主要的MLL1融合蛋白可以与DOT1L作用，对DOT1L进行招募，从而促使H3K79的甲基化。H3K79的过度甲基化也已被证明与多种白血病的产生和发展有关，所以阻断MLL1融合蛋白与DOT1L的相互作用是另一个新的抑制MLL1融合蛋白功能的策略。
