开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
课题来源：自拟课题
课题依据：
千层纸素苷是从中药黄芩中分离提取的一种具有生物活性的化合物。黄芩 (Scutellariae radix)系唇形科植 物黄芩的干燥根, 在临床中属于常用中药。实验研究表明, 黄芩除了有传统意义上的抗炎 、 抗病毒 、 保肝以及保胎等生 物活性之外, 还具有较强的抗肿瘤作用 。 千层纸素A-7-葡萄糖醛酸苷（千层纸素苷，Oroxyloside,OAG)是黄芩的活性组分之一，但目前对千层纸素苷的研究较少，相关药理作用的研究尚未见报道。
血管生成（Angiogenesis）是指从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而形成新的血管，主要包括：激活期血管基底膜降解；血管内皮细胞的激活、增殖、迁移；重建形成新的血管和血管网，是一个涉及多种细胞的多种分子的复杂过程。血管形成是促血管形成因子和抑制因子协调作用的复杂过程，正常情况下二者处于平衡状态，一旦此平衡打破就会激活血管系统，使血管生成过度或抑制血管系统使血管退化。 血管生成是肿瘤生长和转移过程中关键 环节 。 新生血管为肿瘤的持续生长提供营养和代谢支持 , 同时也为肿瘤的转移提供通路。目前研究发现新生血管形成主要有两大机制———血管直接生成 (Angiogenesis)及血管从头生成(Vascularization)。血管直接生成 (A n g i o g e n e s i s ) 是 指血管内皮由已存在血管 的内皮细胞直接增殖出芽形成。而血管从头生成(V asculariza- tion)是血管内皮细胞由来自骨髓的血管内皮祖细胞(Endo- thelial progenit or cells , EPC)迁移至肿瘤局部进而分化形 成。尽管今年来发现肿瘤血管形成和血管从头生成密切 相关 ,从无作用到 50 %~ 100 %的肿瘤血管来自这一合成机制,多个实验组得出了颇受争议的结论 ,但是血管直接生成机制仍是公认的肿瘤血管生成的主要机制 。
血管直接生成(Angiogenesis)在正常机体损伤修复再 生 、胚胎形成时发生, 是成年动物唯一的血管生成机制 。 病理状况下 , 尤其是肿瘤发展中 , 血管直接生成起着至关 重要的作用 。肿 瘤血管发生中血管直接生成主要涉及两大 关 键 步 骤 :1内皮细胞移行通道形成 (Reperfusion ) ;2 内皮细胞迁移增殖。肿瘤进展初期,血管与肿瘤之间间隔有多种组织细胞(包括内皮细胞基底膜 ECM 、结缔组织中的细胞及基质成分)成为阻碍血管向肿瘤组织发芽生长的主要障碍。肿瘤血管形成时,已存在血管内皮细胞要延伸到 肿瘤组织,首要任务就是克服这些障碍。因此多种细胞成 分[包括肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophage, TAM)、中性粒细胞(Neutrophil)、肿瘤相关成纤维细胞 (Tumor-associated fibroblast, TAF)以及内皮细胞(Endo- thelial cell , EC)本身] 可通过具有基质水解功能的相关分子 (主要为基质金属蛋白酶 Matrix M etalloproteinases , M MP 家族)参与水解血管与肿瘤 之间基质 , 为内皮细胞移行开山铺路。在通道形成的同时,在肿瘤组织分泌的多种促内皮细胞增殖移行的分子[ 包括血管内皮生长因子(Vascular endothelialgrowth factor,VEGF)家族、成纤维细胞生长因 子(Fibroblast growth factor ,FGF)家族等]刺激作用下,内 皮细胞逐渐沿着形成的通道生长至肿瘤组织形成肿瘤相关血管 。
主要解决的问题：
1 血管内皮移行通道形成机制研究
1 .1 分 子基质金属蛋白酶Matrix Metalloproteinases, MMP 家族在肿瘤侵袭转移和血管生成的作用倍受关注。在血管生 成中它最主要的功能是降解基质 , 为内皮细胞的移行创造 必要条件 。当然 M MPs 在血管生成中的作用是多样性的, 除降解基质外还能促进VEGF 、FGF-2等生长因子的合成 与释放,动员与募集内皮祖细胞(Endothelial progenitor c e l l , E P C )等 。
1 .1 .1 M M P - 9
MMP-9是肿瘤血管生成中的核心MMP ,它的水解酶活性裂 解 内 皮 基 底 膜 (E C M ) 成 分 ( 包 括 原 位 或 降 解 胶 原 蛋 白 ) 。 此 外MMP-9还能促进多种细胞因子和趋化因子的生成,释放多 种血管生长因子比如VEGF、FGF-2等。多个MMP-9基因敲 出模型已经明确表明 M M P-9 和血管生成的重要联系 。
