一．研究背景
恶性肿瘤，亦称之为癌症，是机体中调节细胞增殖机制失控后导致的一种疾病。它表现为细胞异常增殖与分化，同时侵入正常的组织和器官。由于不受机体的调控，大部分恶性肿瘤增殖速度非常快，并呈现出浸润性生长，常常引发组织和器官的出血、溃疡、坏死等，最终造成患者的死亡。
肿瘤已成为人类死亡的主要“杀手”之一，全球因肿瘤疾病导致的死亡占死亡总人数的1/8。化疗是癌症的主要治疗途径手段，化疗是通过化学药物来抑制肿瘤细胞增殖分化，杀灭肿瘤细胞。严重的毒副作用以及肿瘤细胞耐药现象的出现是化疗药物在临床使用中的两大难题。因此，开发高选择性且不易产生耐药性的抗肿瘤药物成为药物工作者的重要目标。
抗菌肽（AMPs）是生物体先天免疫系统中的主要成分，具有广谱的抗菌活性。除了抗菌活性外，AMPs还对肿瘤细胞具有杀伤作用，并且大部分AMPs对正常细胞作用较小。AMPs结构中正电荷氨基酸和疏水性氨基酸分别位于两侧，构成多肽分子的疏水面和亲水面，赋予AMPs两亲性，这导致AMPs可作用并破坏脂质膜。AMPs对肿瘤细胞表现良好的选择性，其依赖于肿瘤细胞与正常细胞细胞膜之间的本质性差异性。其中，阳离子AMPs与阴离子肿瘤细胞膜之间的电性相互作用被认为是AMPs选择性杀伤肿瘤细胞的主要因素。AMPs的抗肿瘤活性主要依赖于其对细胞膜的破坏作用，肿瘤细胞难以对AMPs产生耐药性。因此，AMPs有望成为一类新型抗肿瘤药。我们可以对抗菌肽进行结构改造，希望获得活性更佳、选择性更好的新型抗肿瘤分子。
- 研究思路
Cathelicidin-BF（BF-30）是一类富含赖氨酸和苯丙氨酸的抗菌肽，其首次在金环蛇毒液中发现并对细菌及真菌表现出广谱抗菌活性。Cathelicidin-BF15（BF15）是 BF-30的衍生物，与 BF-30相比，BF-15肽链得到缩短，但仍然保留抗菌活性，并且溶血毒性降低。在之前研究中,我们将BF-15肽链C末端酰胺化，得到其衍生物 B1，其结构为VKRFKKFFRKLKKSV-NH2。我们通过采用不同性质的氨基酸对 B1序列中Ser14位点进行替换，发现I类化合物均对正常细胞毒性较低，对肿瘤细胞表现出良好的选择性。并且，所有化合物具有较低的溶血活性。
磷脂双分子层是构成细胞膜的基本骨架。磷脂分子作为基本单元，主要由磷酸亲水头和脂肪链疏水尾构成。其中亲水磷脂头位于双分子层外两端，而其疏水脂肪链则位于内部，同时胆固醇也是细胞膜成分中的一员。AMPs是通过膜破坏作用导致膜通透性改变而实现抗肿瘤作用，因此我们通过在 B1结构中引入脂肪酸链或胆固醇基团，一则脂溶性的增强有助于膜破坏作用，同时根据“相似相溶”原理，脂肪酸和胆固醇基团的引入，可能有效增强 B1嵌入细胞膜能力，从而增强其抗肿瘤活性。
我们分别在多肽氨基末端引入胆固醇基团将胆固醇引入时将其结构中的羟基转变为氨基，并通过二酸连接臂与B1结合。同时，考虑到胆固醇基团的引入可能对B1构象造成一定影响，我们又在 B1末端引入双甘氨酸连接臂（Gly-Gly），避免结构变化对构象的影响。我们设计B1胆固醇类衍生物其结构如下
三.研究内容
